Informatie over consumentengeneesmiddelen

Klinische trials

Adjunctief gebruik met een oestrogeen bij postmenopauzale vrouwen met een intacte baarmoeder (voor hormoonvervangingstherapie ).

Er zijn drie door het bedrijf gesponsorde studies uitgevoerd om de werkzaamheid van Prometrium tijdens hormoonvervangingstherapie te onderzoeken.
1. Studie Lorrain 1994 was een open-label, één centrum, gerandomiseerde, parallelle groep, prospectieve studie die de werkzaamheid, veiligheid en tolerantie van Prometrium en medroxyprogesteronacetaat (MPA) evalueerde en vergeleek bij menopauzale vrouwen die transdermaal oestradiol kregen gedurende een periode van ten minste 13 cycli.
Deze klinische studie was een open-label, één centrum, gerandomiseerde, parallelle groep, prospectieve studie. Postmenopauzale vrouwen werden gerandomiseerd voor behandeling met Prometrium 200 mg/dag (twee tabletten van 100 mg oraal ingenomen voor het slapen gaan) of MPA (Provera) 10 mg/dag (een tablet van 10 mg voor het slapen gaan). Prometrium of MPA werden ingenomen van dag 14 tot dag 25. Alle vrouwen kregen 17-β-estradiol 0,05 mg/dag pleisters die tweemaal per week werden aangebracht van dag 1 tot dag 25.
De beoordeelde uitkomstmaten waren het bloedingspatroon. In totaal werden 40 vrouwen gerandomiseerd naar Prometrium (n = 20) of MPA (n = 20). De incidentie van amenorroïsche cycli was hoger bij vrouwen behandeld met Prometrium (42/215 cycli, 19,5%) versus MPA (6/178, 3,4%). De incidentie van doorbraakbloedingen was vergelijkbaar bij vrouwen die werden behandeld met Prometrium (7/222, 3,2%) versus MPA (8/181, 4,4%).
De menstruatie trad eerder op, was minder overvloedig en van kortere duur bij vrouwen die werden behandeld met Prometrium versus MPA (zie tabel 2).
Concluderend kan worden gesteld dat het gebruik van Prometrium (progesteron) voor postmenopauzale HRT een wenselijker bloedingspatroon opleverde dan MPA.
2. Studie Moyer 1987 was een 5 jaar durende, open-label, niet-gecontroleerde, single-center, observationele studie die de endometriale situatie evalueerde van patiënten die regelmatig combinaties van Oestrogel (E2) en Prometrium (P) gebruikten gedurende ten minste 5 jaar. Het primaire resultaat van deze studie was endometriale histologie in reactie op behandeling met HRT.
Dit was een 5 jaar durende, open-label, niet-gecontroleerde, single-center, observationele studie. Vrouwen kregen combinaties van percutaan oestrogeen (Oestrogel) toegediend van 1,5 mg/dag of 3 mg/dag op dagen 1 tot 21 van hun cyclus en oraal Prometrium capsules van 200 mg/dag of 300 mg/dag op dagen 8 tot 21 van hun cyclus gedurende ten minste 5 jaar. Aanvankelijk kregen de vrouwen Oestrogel 1,5 mg/dag plus Prometrium 200 mg/dag toegediend. De dosis Oestrogel werd verhoogd tot 3,0 mg/dag indien binnen de eerste 6 maanden van de behandeling geen optimale verbetering van de klinische menopauzesymptomen werd verkregen. De dosis Prometrium werd verhoogd tot 300 mg/dag indien cyclische onttrekkingsbloedingen niet optraden gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en vrouwen de voorkeur gaven aan cyclische onttrekkingsbloedingen.

In conclusie, Oestrogel en Prometrium resulteerden in gunstige bloedingspatronen waarbij hogere doses Oestrogel en Prometrium resulteerden in een hogere incidentie van cyclische bloedingen.
3. Studie Christiansen 1985 was een single-center, dubbelblind (1e jaar) en vervolgens enkelblind (2e jaar), gerandomiseerde, parallelle groep studie die de werkzaamheid en veiligheid van percutane oestradiol versus placebo en calcium als profylaxe van symptomen bij vroege postmenopauzale vrouwen vergeleek en evalueerde.
Voor de oestradiol crème (Oestrogel 60 mg oestradiol per 100 g gel), werd 5 gram plaatselijk aangebracht van dag 1 tot 24 van de cyclus van de vrouw. De oestradiolgel, Ca2+ tablet en bijpassende placebo’s werden dubbelblind toegediend.
In het tweede jaar van het onderzoek werd progesteron (Prometrium 100 mg orale capsules) toegevoegd aan het behandelingsschema voor groep I en II. Vrouwen kregen de instructie om twee Prometrium 100 mg capsules in te nemen voor het slapen gaan van dag 13 tot 24 van hun cyclus. Progesteron werd open-label verstrekt.
De ingeschreven vrouwen waren gezonde vrouwen van 45 tot 54 jaar die een spontane menopauze hadden doorgemaakt in de voorafgaande 6 maanden tot 3 jaar.
De primaire uitkomstmaten waren de evaluatie van menopauzale symptomen met behulp van de Kupperman-index.
De Kupperman-index was gebaseerd op 11 symptomen van de menopauze: opvliegers, paresthesie, slapeloosheid, nervositeit, melancholie, duizeligheid, vermoeidheid, artralgieën/ myalgieën, hoofdpijn, hartkloppingen en formidatie. Bij de berekening van deze index worden sommige symptomen gewogen: opvliegers (x4), paresthesieën (x2), slapeloosheid (x2), en nervositeit (x2). De maximale score was 51 en de ernst van de symptomen werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig).
Over het geheel genomen was de mediane procentuele afname in Kupperman score ten opzichte van de uitgangssituatie het grootst voor groep I en II (zie tabel 3). Na 3 maanden behandeling waren er statistisch significante verschillen tussen de groepen in de mediane procentuele afname ten opzichte van de uitgangssituatie. Zowel groep I als II hadden significant grotere verbeteringen in hun scores vergeleken met groep III en IV (P = 0,0033). Ook na 18 maanden werden significant grotere verbeteringen vastgesteld voor de groepen I en II in vergelijking met de groepen III en IV (P = 0,0377). Er waren echter geen statistisch significante verschillen tussen de groepen na 6, 9, 12, 15, 21 of 24 maanden. De toevoeging van progesteron aan het behandelingsschema in de groepen I en II na 12 maanden leek geen significant effect te hebben op de menopauzale symptomen.

Concluderend kan worden gesteld dat percutane Oestrogel effectief en veilig is bij de profylaxe van menopauzale symptomen. De toevoeging van calcium of progesteron heeft geen merkbaar effect op deze symptomen.
De bevindingen van de effectiviteitsanalyse leverden sterk bewijs voor het gebruik van oraal progesteron in combinatie met oestrogeen voor HRT bij postmenopauzale vrouwen met een intacte baarmoeder. Deze bevindingen waren voornamelijk gebaseerd op de cruciale door het bedrijf gesponsorde studies die gunstige bloedingspatronen met Prometrium aantoonden en een Cochrane review en meta-analyse van gegevens van placebogecontroleerde RCT’s1 , die van hoge kwaliteit werd geacht. De bevindingen van de meta-analyse van 6 placebogecontroleerde RCT’s toonden een significante vermindering aan van de frequentie en de ernst van opvliegers bij perimenopauzale of postmenopauzale vrouwen die gedurende ten minste 3 maanden oestrogeen in combinatie met progestagenen toegediend kregen in vergelijking met placebo. De meest recente richtlijnen van de British Menopause Society2 bevelen aan dat transdermale preparaten moeten worden gebruikt bij vrouwen met een hoog risico die HRT nodig hebben en dat gemicroniseerd progesteron of dydrogesteron geschikte opties zijn wanneer een progestageen nodig is. In het algemeen is het doel de hormonen zo dicht mogelijk bij de fysiologische niveaus te vervangen.
Het bewijsmateriaal uit nationale richtlijnen uit Australië3, Canada4, en de VS5, en internationale richtlijnen6 suggereren dat HRT de meest effectieve behandeling is voor het onder controle houden van de menstruatiecycli en voor het verminderen van vasomotorische symptomen, waaronder opvliegers en nachtelijk zweten, bij postmenopauzale vrouwen met een intacte baarmoeder.

Menstruele onregelmatigheden door ovulatiestoornissen of anovulatie.

Studie Simon 1988 was een in één centrum uitgevoerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie die de werkzaamheid en veiligheid van Prometrium 200 en 300 mg met placebo beoordeelde bij het initiëren van onttrekkingsbloedingen bij niet-menopauzale patiënten met secundaire amenorroe.
Het doel van deze klinische studie was om de werkzaamheid van Prometrium met placebo te vergelijken voor het initiëren van onttrekkingsbloedingen bij vrouwen met secundaire amenorroe.
Het primaire resultaat was de initiëring van onttrekkingsbloedingen. Onttrekkingsbloeding werd gedefinieerd als elke bloeding of bloederige afscheiding uit de vagina tijdens het onttrekkingsinterval. Het onttrekkingsinterval werd gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de behandeling tot, en met, 1 week na de laatste dosis. Het aantal dagen tot het optreden van de bloeding werd bepaald door het aantal dagen te berekenen tussen de eerste dosis medicatie en het begin van de onttrekkingsbloeding. Het maximum aantal dagen dat werd toegestaan om te worden beschouwd als een positieve respons was 16 dagen.
Het percentage vrouwen dat onttrekkingsbloeding ervoer in de 3 groepen was 53% (10/19) in de Prometrium 200 mg groep, 90% (18/20) in de Prometrium 300 mg groep en 24% (5/21) in de placebogroep (zie Tabel 4). De verschillen tussen de Prometrium 300 mg groep en de Prometrium 200 mg groep, en de Prometrium 300 mg groep en placebo, waren beide statistisch significant. Het verschil tussen de Prometrium 200 mg groep en placebo was niet statistisch significant. Echter, wanneer de analyse werd uitgebreid met alle vrouwen die binnen 30 dagen na het starten van de behandeling een bloeding hadden, was er wel een significant verschil tussen de Prometrium 200 mg groep en placebo.
Concluderend kan worden gesteld dat zowel Prometrium 200 mg als 300 mg effectief waren in het op gang brengen van onttrekkingsbloeding bij vrouwen met secundaire amenorroe.
Eén literatuurstudie (een Cochrane systematische review) werd uit de systematische zoekactie gehaald. Bevindingen uit deze systematische review van de literatuur, gepubliceerd in 2012, gaven aan dat er momenteel geen bewijs van hoge kwaliteit bestaat voor deze indicatie en dat verder onderzoek nodig is om de rol van progesteron in de behandeling van menstruele onregelmatigheden vast te stellen. Er zijn geen RCT’s beschikbaar die sterk bewijs leveren voor een gunstig effect van progesteron bij de behandeling van menstruele onregelmatigheden, voornamelijk te wijten aan ovulatiestoornissen en anovulatie. Uit anekdotische informatie en beperkte klinische gegevens blijkt echter dat progesteron een gunstig effect heeft bij de behandeling van menstruele onregelmatigheden. Progestagenen, waaronder Prometrium, worden veel gebruikt, alleen of in combinatie met oestrogenen, en zijn in veel landen voor deze indicatie toegelaten. De gebruikte dosering en het type progestageen lopen sterk uiteen, en er bestaat weinig consensus over de optimale behandelingsaanpak. De gebrekkige gegevens sluiten een behandeling niet uit wanneer progesteron, alleen of in combinatie met oestrogeen, naar het oordeel van de arts zou kunnen helpen bij de symptomatische controle.