Annals of Clinical Hypertension

Role of the Kidneys in the Regulation of Intra-and Extra-Renal Blood Pressure

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 e Odetola O Anthony2

1Dipartimento di fisiologia umana, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria
2Dipartimento di fisiologia umana, Facoltà di Medicina, Nnamdi Azikiwe University, Awka, Nigeria

*Indirizzo per la corrispondenza: Seriki A. Samuel, Dipartimento di Fisiologia Umana, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

Dati: Presentato: 05 luglio 2018; Approvato: 16 luglio 2018; Pubblicato: 17 luglio 2018

Come citare questo articolo: Samuel SA, Francis AO, Anthony OO. Ruolo dei reni nella regolazione della pressione sanguigna intra ed extra renale. Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

Copyright: © 2018 Samuel SA, et al. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito sotto la Creative Commons Attribution License, che permette l’uso illimitato, la distribuzione e la riproduzione su qualsiasi supporto, purché il lavoro originale sia adeguatamente citato.

Keywords: Ipertensione; Sistema renina-angiotensina; Natriuresi; Omeostasi dell’equilibrio del sodio

Che il rene abbia un ruolo nell’ipertensione è una conoscenza che risale a quasi 200 anni fa un ricercatore ha postulato che le anomalie nella produzione di urina da parte del rene alterano il sangue in modo tale che tende ad aumentare la resistenza vascolare, portando a pressione alta e aumento della massa cardiaca. Molti anni dopo, Harry Goldblatt indusse anche l’ipertensione maligna nei cani ostruendo una delle arterie renali. Arthur Guyton e colleghi hanno anche avanzato un’ipotesi che suggerisce che il rene governa il livello di pressione sanguigna regolando il volume del fluido extracellulare nel 1970. Essi hanno sostenuto che l’equilibrio è normalmente raggiunto dalla corrispondenza escrezione urinaria di sale e acqua con l’assunzione di dieta, mantenendo così un volume costante di fluido extracellulare e la pressione sanguigna. Hanno spiegato che quando la pressione sanguigna aumenta per qualsiasi motivo, aumenta anche la pressione di perfusione renale, migliorando così l’escrezione di sodio e acqua, che Guyton ha chiamato pressione-natriuresi.

In base alla capacità del rene di espellere il sodio, questo meccanismo di alterazione della pressione sanguigna dovrebbe avere un vantaggio sufficiente per limitare il volume intravascolare e di conseguenza abbassare la pressione sanguigna in risposta a una serie di stimoli, dalla frequenza cardiaca elevata all’aumento della resistenza vascolare periferica. Inoltre, una modifica permissiva della risposta pressione-natriuresi è stata prevedibilmente richiesta per perpetuare un aumento cronico della pressione intra-arteriosa, per cui il punto di equilibrio per l’escrezione di sale e acqua è spostato ad un livello più alto della pressione arteriosa. Inoltre, una serie di studi di trapianto incrociato di rene hanno sostenuto un ruolo chiave per le funzioni intrinseche del rene nella patogenesi dell’ipertensione. Geneticamente, ceppi compatibili donatore e ricevente sono stati utilizzati per aggirare il rigetto, con entrambi i reni nativi rimossi in modo che l’intera portata della funzione escretrice è fornita dal rene trapiantato .

Allo stesso modo, gli studi in ratti spontaneamente ipertesi e ratti ipertesi Milano ricapitolato questi risultati. Lo stesso principio sembra valere anche nell’uomo, dove l’ipertensione resistente può essere alleviata dopo un trapianto di rene riuscito. Collettivamente, questi studi indicano il fatto che un difetto nell’escrezione di sodio da parte del rene conferisce la suscettibilità alla pressione sanguigna elevata.

Pressione sanguigna e ipertensione

L’ipertensione è una delle malattie croniche più comuni dell’uomo, che colpisce più di un miliardo di persone nel mondo. Anche se una pressione sanguigna elevata non causa in genere sintomi evidenti, le conseguenze dell’ipertensione cronica, tra cui ipertrofia cardiaca, insufficienza cardiaca, ictus e malattie renali, sono responsabili di una sostanziale morbilità e mortalità. I trattamenti che riducono efficacemente la pressione sanguigna possono prevenire queste complicazioni. Tuttavia, in tempi recenti, la pressione sanguigna è stata ridotta a livelli obiettivo in meno del 50% dei pazienti che ricevono il trattamento dell’ipertensione, e questo tasso era inferiore al 40% nei soggetti che avevano anche una malattia renale cronica (CKD).

Le ragioni di questi scarsi risultati includono problemi di servizi sanitari intorno ai processi di cura, di conformità e di educazione del paziente. Inoltre, la causa precisa dell’ipertensione non è evidente nella grande maggioranza dei pazienti con ipertensione. I limiti nella comprensione della patogenesi dell’ipertensione nei singoli pazienti sono un ostacolo all’applicazione di approcci individualizzati per la prevenzione e il trattamento e all’identificazione di nuove terapie specifiche.

I reni e la loro influenza sulla pressione sanguigna

I reni svolgono un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa. Un gran numero di prove sperimentali e fisiologiche indica che il controllo renale del volume extracellulare e la pressione di perfusione renale sono strettamente coinvolti nel mantenimento della circolazione arteriosa e della pressione sanguigna. La pressione di perfusione dell’arteria renale regola direttamente l’escrezione di sodio, un processo noto come natriuresi da pressione, e influenza l’attività di vari sistemi vasoattivi come il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS). Insieme alla morfologia dei vasi, la viscosità del sangue è uno dei fattori chiave che influenzano la resistenza e quindi la pressione sanguigna. Un modulatore chiave della viscosità del sangue è il sistema renina-angiotensina (RAS) o il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio idrico.

La pressione sanguigna nel corpo dipende da:

– La forza con cui il cuore pompa il sangue dai ventricoli del cuore – e questo dipende da quanto il muscolo cardiaco viene stirato dal sangue in entrata nei ventricoli.

– Il grado di costrizione delle arterie e delle arteriole – aumenta la resistenza al flusso sanguigno, richiedendo così una pressione sanguigna più alta.

– Il volume del sangue che circola nel corpo; se il volume è alto, i ventricoli si riempiono di più e il muscolo cardiaco si stira di più.

Il rene influenza la pressione sanguigna:

-Condurre le arterie e le vene a contrarsi

-Aumentare il volume del sangue circolante

Cellule specializzate chiamate macula densa si trovano in una parte del tubulo distale situata vicino e nella parete dell’arteriola afferente. Queste cellule percepiscono il Na nel filtrato, mentre le cellule arteriose (cellule juxtaglomerulari) percepiscono la pressione sanguigna. Quando la pressione sanguigna scende, anche la quantità di Na filtrato scende. Le cellule arteriose percepiscono il calo della pressione sanguigna e la diminuzione della concentrazione di Na viene loro trasmessa dalle cellule della macula densa. Le cellule juxtaglomerulari rilasciano quindi un enzima chiamato renina.

La renina converte l’angiotensinogeno (un peptide, o derivato aminoacidico) in angiotensina-1. L’angiotensina-1 viene poi convertita in angiotensina-2 da un enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che si trova nei polmoni. L’angiotensina-2 fa contrarre i vasi sanguigni – l’aumento della costrizione dei vasi sanguigni aumenta la pressione sanguigna. Quando il volume del sangue è basso, le cellule arteriose nei reni secernono renina direttamente in circolazione. La renina plasmatica effettua quindi la conversione dell’angiotensinogeno rilasciato dal fegato in angiotensina-1. L’angiotensina-1 viene successivamente convertita in angiotensina-2 dall’enzima di conversione dell’angiotensina che si trova nei polmoni. L’angiotensina-2m un potente peptide vasoattivo causa la costrizione dei vasi sanguigni, con conseguente aumento della pressione sanguigna. L’angiotensina-2 stimola anche la secrezione dell’ormone aldosterone dalla corteccia surrenale.

L’aldosterone induce i tubuli dei reni ad aumentare il riassorbimento di sodio e acqua nel sangue. Questo aumenta il volume dei liquidi nel corpo, il che aumenta anche la pressione sanguigna. Se il sistema renina-angiotensina-aldosterone è troppo attivo, la pressione sanguigna sarà troppo alta. Molti farmaci interrompono diverse fasi di questo sistema per abbassare la pressione sanguigna. Questi farmaci sono uno dei modi principali per controllare la pressione alta (ipertensione), l’insufficienza cardiaca, l’insufficienza renale e gli effetti dannosi del diabete. Si ritiene che l’angiotensina-1 possa avere qualche attività minore, ma l’angiotensina-2 è il prodotto bioattivo principale. L’angiotensina-2 ha una varietà di effetti sul corpo: in tutto il corpo, è un potente vasocostrittore delle arteriole.

Come i reni aumentano il volume del sangue circolante

L’angiotensina-2 stimola anche la ghiandola surrenale a secernere un ormone chiamato aldosterone. L’aldosterone stimola un maggiore riassorbimento di Na nel tubulo distale, e l’acqua viene riassorbita insieme al Na. L’aumentato riassorbimento di Na e acqua dal tubulo distale riduce la produzione di urina e aumenta il volume di sangue circolante. L’aumento del volume del sangue aiuta ad allungare il muscolo cardiaco e lo induce a generare più pressione ad ogni battito, aumentando così la pressione sanguigna. Il volume di sangue circolante è direttamente proporzionale allo stiramento del muscolo cardiaco.

Le azioni intraprese dal rene per regolare la pressione sanguigna sono particolarmente importanti durante le lesioni traumatiche, quando sono necessarie per mantenere la pressione sanguigna e conservare la perdita di liquidi. Il corpo immagazzina il calcio nelle ossa, ma mantiene anche un livello costante di calcio nel sangue. Se il livello di calcio nel sangue scende, le ghiandole paratiroidi nel collo rilasciano un ormone chiamato ormone paratiroideo. L’ormone paratiroideo aumenta il riassorbimento del calcio dal tubulo distale del nefrone per ripristinare il livello di calcio nel sangue. L’ormone paratiroideo, oltre a stimolare il rilascio di calcio dall’osso, provoca anche l’assorbimento del calcio dall’intestino.

La vitamina D è anche richiesta dal corpo per stimolare l’assorbimento del calcio dai reni e dall’intestino. La vitamina D si trova nei prodotti del latte. Un precursore della vitamina D (colecalciferolo) viene prodotto nella pelle ed elaborato nel fegato. L’ultima fase della conversione di una forma inattiva di colecalciferolo in vitamina D attiva avviene nel tubulo prossimale del nefrone. Una volta attivata, la vitamina D stimola l’assorbimento del calcio dal tubulo prossimale e dall’intestino, aumentando così i livelli di calcio nel sangue.

I calcoli renali sono anomalie solitamente causate da problemi nella capacità del rene di gestire il calcio. Inoltre, il ruolo del rene nel mantenere il calcio nel sangue è importante nella malattia ossea osteoporosi che affligge molte persone anziane, soprattutto donne.

I reni funzionano quindi nel corpo per:

-Controllare la composizione del sangue ed eliminare i rifiuti tramite filtrazione/riassorbimento/secrezione

-Influenzare la pressione sanguigna tramite la secrezione di renina

-Aiutare a regolare il calcio del corpo tramite l’attivazione della vitamina D

Se per qualsiasi motivo, i reni non funzionano, allora i metodi di dialisi renale (metodi di filtrazione artificiale) diventano l’unica alternativa per aiutare il paziente a sopravvivere pulendo il sangue. Questo è particolarmente necessario quando entrambi i reni falliscono.

Meccanismi di controllo della pressione sanguigna da parte dei reni

1.Azioni intra-renali del sistema renina-angiotensina nel controllo della pressione sanguigna

Il sistema renina-angiotensina (RAS) è un potente modulatore della pressione sanguigna, e la disregolazione del RAS provoca ipertensione. Blocco farmacologico del RAS con inibitori della renina, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), o bloccanti del recettore dell’angiotensina abbassa efficacemente la pressione sanguigna in una percentuale sostanziale di pazienti con ipertensione, che riflette il ruolo importante per l’attivazione RAS come causa di ipertensione umana. Mentre nei roditori, la delezione dei geni RAS abbassa la pressione sanguigna, la sovraespressione causa l’ipertensione.

Mentre le cellule del tubulo distale (macula densa) percepiscono il Na nel filtrato, e le cellule arteriose (cellule juxtaglomerulari) percepiscono la pressione sanguigna. Gli studi hanno dimostrato che l’infusione cronica di basse dosi di angiotensina II direttamente nel rene ha causato ipertensione con natriuresi alterata a causa di uno spostamento del rapporto pressione-natriuresi. Si ritiene inoltre che l’esistenza di un controllo locale e indipendente dell’attività del RAS all’interno del rene influenzi l’escrezione di sodio e la regolazione della pressione sanguigna. In questa ipotesi, l’aumento dei livelli circolanti di angiotensina II è associato all’accumulo di peptidi dell’angiotensina nel rene, all’espressione upregolata dell’angiotensinogeno, il substrato primario del RAS, nell’epitelio del tubulo prossimale e all’aumento dell’escrezione dell’angiotensinogeno e dei peptidi dell’angiotensina nelle urine. In questo percorso feed-forward, l’angiotensina II che agisce attraverso i recettori dell’angiotensina di tipo 1 (AT1) nel rene induce l’attivazione locale del RAS all’interno del rene e aumenta la generazione di angiotensina II nel lume dei tubuli renali, con conseguente stimolazione autocrina e paracrina dei trasportatori epiteliali.

Recenti studi a sostegno di questa idea hanno verificato il requisito critico dell’ACE all’interno del rene per manifestare pienamente la stimolazione dell’espressione del trasportatore di sodio, il riassorbimento renale del sodio e l’ipertensione nel contesto dell’attivazione del RAS (Figure 1,2).

Figura 2: Un modello per il controllo locale dell’attività del RAS all’interno del rene- Alti livelli di angiotensina II (ANGII) in circolazione, derivati dall’angiotensinogeno (AGT) generato principalmente dal fegato, sono associati a; aumento dell’ANGII nel rene, aumento della regolazione dell’AGT nell’epitelio del tubulo prossimale, aumento dei livelli di AGT nel lume tubulare, generazione di ANGII che richiede l’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) nel bordo a spazzola del tubulo prossimale (PT), e aumento dell’escrezione di AGT e peptidi ANG nelle urine.

2.Nuovi meccanismi di controllo e siti di azione per l’aldosterone nell’ipertensione

I recettori AT1 nella zona glomerulosa della ghiandola surrenale stimolano il rilascio di aldosterone, rendendo l’aldosterone un effettore a valle del RAS. L’attivazione del recettore dei mineralocorticoidi (MR) nei segmenti del nefrone sensibili all’aldosterone stimola l’assemblaggio e la traslocazione delle subunità dell’ENaC. Le mutazioni nelle subunità ENaC che ne compromettono la degradazione determinano una maggiore densità di membrana e una maggiore probabilità di apertura dei canali, con conseguente sindrome di Liddle, caratterizzata da una grave ipertensione ad insorgenza precoce che assomiglia all’iper-aldosteronismo, ma con bassi livelli di aldosterone. Allo stesso modo, mutazioni attivanti nel gene che codifica il MR causano anche ipertensione che è esacerbata da alterazioni ormonali steroidee durante la gravidanza. Queste sindromi possono evidenziare la capacità di disregolazione della via di segnalazione MR/ENaC nel rene per promuovere l’ipertensione.

L’aldosterone, oltre a stimolare il riassorbimento del sodio, promuove la secrezione di potassio nelle urine. Shibata et al hanno dimostrato nei loro studi che la fosforilazione regolata del MR modula le risposte dell’aldosterone nel rene. Hanno dimostrato che la fosforilazione di S843 sul MR impedisce il legame con il ligando. Questa forma di MR è presente solo nelle cellule intercalate del dotto collettore del rene, dove la sua fosforilazione è regolata in modo diverso dalla deplezione di volume e dall’iperkaliemia. Per esempio, nella deplezione di volume, il MR nelle cellule intercalate è defosforilato, con conseguente potenziamento del riassorbimento di cloruro e sodio, permettendo una risposta distinta alla deplezione di volume. Anche se il MR è classicamente attivato dall’aldosterone, studi recenti suggeriscono che la piccola GTPasi Rac1 può promuovere l’ipertensione attraverso un percorso MR-dipendente, anche in presenza di livelli soppressi di aldosterone (Figura 3).

3.The WNKs: Nuovi percorsi che regolano il trasporto renale di soluti

Prove affidabili che implicano un ruolo predominante per il rene nella regolazione della pressione sanguigna hanno definito la base genetica di quasi tutti i disturbi mendeliani noti associati a fenotipi di pressione sanguigna anormale negli esseri umani. In ogni caso, queste mutazioni impatto sodio e riassorbimento dei fluidi lungo il nefrone. Uno di questi disturbi è pseudo-ipo-aldosteronismo tipo II (PHAII), una sindrome mendeliana caratterizzata dalla combinazione insolita di ipertensione e iperkaliemia, trovato per essere causato da mutazioni nei geni che codificano WNK1 (senza lisina) chinasi e WNK4 . Questa scoperta ha innescato un intenso studio di queste chinasi uniche, identificando ruoli per WNK1 e WNK4 nella regolazione del flusso di sodio e potassio nel nefrone distale. Queste azioni sono principalmente mediate attraverso il controllo dei livelli relativi e delle attività del Sodio (Na) Chloride Cotransporter sensibile ai tiazidici (NCC) e/o del canale del Potassio (K) del midollo esterno renale (ROMK). Il NCC rappresenta una via principale per il riassorbimento del sodio nel nefrone distale ed è l’obiettivo per diuretici tiazidici, che sono efficaci e ampiamente utilizzati agenti antipertensivi. Tiazidi sono un pilastro del trattamento per PHAII, coerente con i risultati che NCC iperattività è una caratteristica chiave del disturbo. Vale la pena notare che mentre le azioni di WNK4 per sopprimere l’attività ROMK sono stati coerenti in questi studi, effetti variabili di WNK4 su attività NCC sono stati osservati, forse in relazione ai livelli relativi di WNK4 nei sistemi sperimentali. A questo proposito, le mutazioni che causano l’accumulo di WNK4 endogeno migliorano l’attività di NCC possibilmente attraverso la fosforilazione di STE20/SPS-1-related proline-alanine-rich protein kinase (SPAK), mentre la sovraespressione deliberata di WNK4 sembra indirizzare NCC per la degradazione lisosomiale (Figura 4).

Le chinasi della famiglia WNK controllano l’attività del cotrasportatore di cloruro di sodio (NCC) e del canale del potassio midollare esterno renale (ROMK) nelle cellule del tubulo convoluto distale (DCT) nel rene. WNK1 fosforila e stimola le chinasi proteiche SPS1-related proline/alanine-rich kinase (SPAK) e oxidative stress-responsive kinase 1 (OSR1), che a sua volta promuove il trasporto di sodio dipendente dal NCC. WNK1 può anche inibire ROMK. WNK4 inibisce ROMK ma è stato segnalato per avere sia azioni stimolanti che inibitorie su NCC a seconda del sistema sperimentale utilizzato. I livelli di WNK4 sono regolati dall’attività dell’ubiquitina ligasi cullina 3-KLHL3, che è stata anche suggerita per modulare WNK1.

4.Come viene regolato il flusso di sodio e potassio nel nefrone distale.

L’aumento dell’attività del NCC attraverso la modulazione di WNKs sembra essere una via comune finale per lo sviluppo dell’ipertensione in diversi scenari. Per esempio, la stimolazione β-adrenergica aumenta la pressione sanguigna sopprimendo WNK4 e, a sua volta, aumentando l’attività del NCC. Inoltre, gli inibitori della calcineurina comunemente usati per trattare le malattie autoimmuni e prevenire il rigetto dei trapianti, causano spesso ipertensione. Recenti studi di Ellison et al indicano che il meccanismo di ipertensione associato all’uso di inibitori della calcineurina coinvolge la stimolazione di NCC attraverso l’upregulation di WNK3.

Mentre la delineazione in corso delle funzioni WNK ha fornito intuizioni significative nella fisiologia del rene, solo un piccolo sottoinsieme di pazienti con PHAII ha mutazioni nei geni WNK. Utilizzando il sequenziamento dell’esoma, il gruppo di Lifton ha scoperto mutazioni nei geni kelch-like 3 (KLHL3) e cullin 3 (CUL3) in pazienti con PHAII. Inoltre, le mutazioni in questi due geni erano responsabili della malattia in circa l’80% degli individui affetti da PHAII. KLHL3 è uno di una famiglia di più di 50 proteine kelch ad ampio complesso, a traccia, contenenti un complesso bric-a-brac (BTB-containing), caratterizzate da domini a sei lame e β-propulsori per legare specifiche proteine bersaglio. CUL3 fornisce l’impalcatura per il complesso, che include proteine con dominio BTB come KLHL3 e una proteina con dominio RING che funge da ligasi E3 dell’ubiquitina, mirando a specifici substrati proteici per l’ubiquitinazione (Figura 5).

5.Sale Homeostasis

La sensibilità al sale, definita come un cambiamento esagerato della pressione sanguigna in risposta a estremi di assunzione di sale nella dieta, è relativamente comune ed è associata a un rischio aumentato di sviluppo di ipertensione. I classici modelli guytoniani suggeriscono che un difetto nell’escrezione del sodio da parte del rene sia alla base della sensibilità al sale, con un’eliminazione alterata del sodio durante l’alimentazione ad alto contenuto di sale che porta direttamente all’espansione del volume del fluido extracellulare, che promuove l’aumento della pressione sanguigna. Questo modello presuppone che le due componenti principali del volume extracellulare all’interno degli spazi intravascolari e interstiziali siano in equilibrio. Come tale, l’accumulo di sodio sarebbe accompagnato da una ritenzione commisurata di acqua per mantenere l’iso-osmolalità e quindi espanderebbe proporzionalmente il volume intravascolare.

Tuttavia, gli studi di Titze et al. hanno recentemente indicato che la gestione del sodio è più complessa di questo classico modello a due compartimenti; l’interstizio della pelle può agire come una riserva di sodio, tamponando l’impatto dell’accumulo di sodio sul volume intravascolare e sulla pressione sanguigna. Durante l’alimentazione ad alto contenuto di sale, il sodio si accumula nell’interstizio sottocutaneo a concentrazioni ipertoniche in complessi con i proteoglicani. I macrofagi che infiltrano lo spazio interstiziale percepiscono l’ipertonicità causata da questo accumulo di sodio in eccesso di acqua, innescando l’espressione di TonEBP, un fattore di trascrizione che regola l’espressione dei geni osmo-protettivi. Uno dei geni indotti a valle del TonEBP è il fattore di crescita endoteliale vascolare-C (VEGF-C), un potente induttore dell’angiogenesi linfatica. La deplezione dei macrofagi, la cancellazione cellula-specifica di TonEBP dai macrofagi, o il blocco specifico di VEGF-C ha impedito l’iperplasia dei vasi linfatici e ha aumentato il livello di ipertensione sodio-dipendente dimostrando che questo percorso ha un ruolo chiave nel controllo extrarenale del sodio e dei volumi di fluido. È stato osservato un elevato livello plasmatico di VEGF-C in pazienti con ipertensione refrattaria, indicando che questo sistema potrebbe essere perturbato nel disturbo umano. Tuttavia, i modelli pre-clinici prevedono che livelli ridotti di VEGF-C promuoverebbero l’ipertensione. Tuttavia, l’ipertensione cronica nell’uomo è un disturbo complesso; è possibile che l’aumento osservato nei livelli di VEGF-C possa riflettere la resistenza dei tessuti al VEGF-C o anche una risposta compensatoria.

La lesione renale ipertensiva e la progressione della malattia renale cronica

Il rene rimane un sito importante per il danno dell’organo bersaglio ipertensivo che è secondo solo alla nefropatia diabetica come causa primaria della malattia renale allo stadio finale (ESRD). Inoltre, la presenza di malattia renale cronica (CKD), compresa quella causata dall’ipertensione, ha dimostrato di essere un forte fattore di rischio indipendente per esiti cardiovascolari avversi. Tuttavia, i principali aspetti della malattia renale ipertensiva clinica rimangono poco compresi, come le marcate differenze nella suscettibilità individuale al danno renale ipertensivo e l’apparente efficacia reno-protettiva variabile delle classi antipertensive.

Gli studi hanno rivelato che la SBP variabile nel tempo era associata alla CKD incidente, con un aumento costante del rischio di CKD incidente sopra una SBP di 120 mmHg. La SBP ponderata nel tempo era associata a un declino più rapido della funzione renale. Il diabete è stato il più forte predittore di CKD incidente, e più rapido declino della funzione renale e peggiore controllo glicemico sono stati associati a un rischio maggiore, sostenendo così il ruolo della BP e altri fattori di rischio tradizionali come il diabete nell’inizio e nella progressione del declino della funzione renale in pazienti ipertesi con funzione renale normale al basale.

Il trattamento del sodio da parte del rene è uno dei principali determinanti del livello di pressione sanguigna intra ed extra renale, ed è sotto il complesso controllo fisiologico di ormoni, mediatori infiammatori e sistema nervoso simpatico. È evidente che un meccanismo di base dell’efficacia dei diuretici e della restrizione dietetica del sodio nell’ipertensione è quello di influenzare favorevolmente l’equilibrio e l’omeostasi del sodio. Altri agenti antipertensivi come gli inibitori del RAS, i vasodilatatori e i β-bloccanti funzionano attraverso un meccanismo simile, facilitando la pressione-natriuresi. Studi recenti hanno anche suggerito che le vie di segnalazione WNK, i mediatori infiammatori solubili e le vie che regolano la disposizione extra-renale del sodio potrebbero anche essere obiettivi utili per migliorare l’eliminazione del sodio e ridurre la pressione sanguigna nell’ipertensione.

Il sistema renina-angiotensina (RAS) è un potente modulatore della pressione sanguigna, e la disregolazione del RAS causa ipertensione. Il blocco farmacologico del RAS con inibitori della renina, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o blocchi del recettore dell’angiotensina abbassa efficacemente la pressione sanguigna in una parte sostanziale dei pazienti con ipertensione, riflettendo il ruolo importante dell’attivazione del RAS come causa dell’ipertensione umana. Allo stesso modo, nei modelli di roditori, la delezione dei geni RAS abbassa la pressione sanguigna mentre la sovraespressione causa l’ipertensione.

C’è un legame essenziale tra il rene e il controllo della pressione sanguigna. Un’alterata capacità del rene di espellere il sodio in risposta a un’elevata pressione sanguigna è uno dei principali responsabili dell’ipertensione, indipendentemente dalla causa scatenante. A questo proposito, i nuovi percorsi che controllano i trasportatori chiave del sodio negli epiteli renali hanno un impatto critico sulla patogenesi dell’ipertensione, sostenendo un modello in cui l’alterazione dell’escrezione renale del sodio è una via comune finale attraverso cui le risposte vascolari, neurali e infiammatorie aumentano la pressione sanguigna. La relazione tra l’assunzione di sodio e i cambiamenti nel volume dei fluidi corporei rivela il meccanismo.

Raccomandazione

Una maggiore comprensione del ruolo del rene come causa e obiettivo dell’ipertensione per aumentare la conoscenza degli aspetti chiave della fisiopatologia può aiutare a identificare nuove strategie di regolazione della pressione sanguigna intra ed extra renale per aiutare nella prevenzione e nel trattamento dell’ipertensione.