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Scienza di base
I chetoni sono più comunemente rilevati quando l’idrolisi accelerata dei trigliceridi del tessuto adiposo e l’aumentata permeabilità degli acidi grassi epatici attraverso la membrana mitocondriale interna (prodotta da una diminuzione dell’insulina circolante e dall’aumento del glucagone) causano una maggiore ripartizione del glicogeno, gluconeogenesi, lipolisi, ossidazione degli acidi grassi e chetogenesi. Negli individui normali i livelli plasmatici di chetoni sono auto-limitati, perché a concentrazioni da 2 a 4 mM e superiori, il rilascio di insulina è stimolato, impedendo così la chetoacidosi attraverso una limitazione insulinica della lipolisi e la disponibilità di acidi grassi liberi per l’ossidazione epatica. Nel diabetico insulino-dipendente, le concentrazioni di acidi grassi liberi continuano ad aumentare in modo incontrollato fino alla chetoacidosi. Oltre al digiuno, alla fame prolungata e al diabete incontrollato, la chetonuria può essere osservata in altre condizioni fisiologiche. L’alcolismo acuto e l’esercizio severo e prolungato possono provocare chetonuria. I corpi chetonici possono anche essere rilevati nelle urine durante il terzo trimestre di gravidanza, il travaglio e il parto, l’immediato periodo post-partum e occasionalmente durante l’allattamento. La chetogenesi può anche essere aumentata nel neonato, con conseguente chetonuria significativa. Queste condizioni cliniche sono tutte caratterizzate da una diminuzione temporanea della disponibilità di glucosio, da un aumento dell’utilizzo del glucosio e da livelli elevati di ormoni controregolatori o associati allo stress come il cortisolo e l’epinefrina.
Per ridurre la perdita urinaria di questi importanti combustibili metabolici, che forniscono una quantità significativa del fabbisogno calorico durante il digiuno, il rene è capace di riassorbire una parte dell’aumentato carico filtrato di chetoacidi. È stata trovata una correlazione lineare tra l’escrezione urinaria di acetoacetato e la concentrazione plasmatica, una volta superata la soglia renale. La maggior parte dei rapporti ha descritto una simile relazione lineare per l’escrezione di idrossibutirrato all’aumentare del carico filtrato. A livelli plasmatici elevati di corpi chetonici, le escrezioni frazionali medie sono da 0,15 a 0,19 per acetoacetato e idrossibutirrato, rispettivamente. Così i corpi chetonici sembrano essere completamente riassorbiti dai tubuli renali a basse concentrazioni plasmatiche, ma quando i livelli plasmatici aumentano e il carico filtrato di corpi chetonici aumenta, appare una significativa chetonuria. Il tasso di riassorbimento netto rimane direttamente proporzionale al carico filtrato di corpi chetonici così che, nonostante i grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche, i tassi di escrezione di circa il 20% del carico filtrato rimangono invariati. Le prove più recenti sosterrebbero la conclusione che non esiste un massimo tubulare per i corpi chetonici o che questo supera gli alti carichi filtrati visti durante gli studi sulla fame. Poiché i tassi di escrezione sono relativamente invariati, i tassi di riassorbimento devono quindi aumentare. I meccanismi che aumentano questo tasso di riassorbimento sono sconosciuti, ma è stato dimostrato che i tassi di riassorbimento non sono alterati dalla riduzione del volume extravascolare e dall’equilibrio del sodio che accompagnano la fame e il diabete scompensato.
Studi nel ratto hanno dimostrato una diminuzione iniziale del riassorbimento frazionale delle concentrazioni di idrossibutirrato, ma non c’era un ulteriore calo quando la concentrazione di idrossibutirrato veniva portata a livelli più alti. Questi dati possono suggerire sistemi di trasporto renale saturabili e non saturabili per l’idrossibutirrato. Il tasso massimo di trasporto della componente saturabile è raggiunto a una concentrazione arteriosa di circa 1,7 mM. Sebbene l’utilizzo renale dell’idrossibutirrato aumenti con l’aumento dei livelli arteriosi di questo chetoacido, esso non influenza il tasso di riassorbimento netto. I tassi di riassorbimento dell’idrossibutirrato superano sempre l’utilizzo. Come nell’uomo, il tasso di escrezione dell’acetoacetato nel ratto è direttamente proporzionale al suo tasso di filtrazione. Nessun tasso massimo è stato osservato, indicando che un meccanismo non saturabile per il riassorbimento dell’acetoacetato è presente anche nel rene. Il riassorbimento dell’acetoacetato è diminuito dall’aumento dei livelli di idrossibutirrato, indicando un meccanismo di trasporto tubolare comune e competitivo. L’acetoacetato non è stato rilasciato dal rene nel sangue con l’aumento dell’utilizzo dell’idrossibutirrato, ma c’è stato un simultaneo utilizzo netto dell’acetoacetato da parte del rene. Questo tendeva ad aumentare con l’aumento delle concentrazioni di acetoacetato arterioso. C’era la prova che con livelli più bassi di riassorbimento dell’acetoacetato, i tassi più alti di utilizzazione erano sostenuti dall’assorbimento cellulare dal sangue peritubulare. Infine, le vescicole di membrana isolate dal bordo a spazzola del rene di ratto sono note per contenere un sistema di trasporto dipendente dal sodio che trasporta i corpi chetonici in uno spazio osmoticamente reattivo. Il trasportatore dimostra un’inibizione reciproca tra acetoacetato e idrossibutirrato, una diffusione di scambio accelerata, un’inibizione competitiva e una mancanza di sensibilità all’ouabaina. Così, il metabolismo ossidativo rappresenta una frazione importante della clearance renale misurata dei corpi chetonici dal sangue. Nella fame prolungata è stato calcolato che il riassorbimento renale dei corpi chetonici risparmia circa 225 K cal/giorno, che altrimenti sarebbe perso nelle urine. Fino al 60% viene consumato dal rene, e il resto viene rilasciato per l’utilizzo da parte del sistema nervoso centrale durante la privazione di glucosio. La capacità del rene di riassorbire i corpi chetonici conserva anche il sodio, il potassio e lo ione ammonio, poiché l’elettroneutralità urinaria all’escrezione equimolare dei cationi è richiesta durante la perdita di questi anioni. Durante i primi giorni di digiuno o nel corso della chetoacidosi diabetica, il sodio e il potassio vengono persi con l’escrezione dei corpi chetonici. Se la fame continua, il catione obbligato che accompagna i corpi chetonici diventa lo ione ammonio. Il riassorbimento dei corpi chetonici risparmia quindi non solo le calorie ma anche l’azoto ammonio, conservando almeno 7 g di azoto al giorno.