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Interpatient Pharmacokinetic Variability
Nella descrizione della farmacocinetica di un farmaco, è importante considerare l’entità della variabilità interpaziente, spesso rappresentata come coefficiente di variazione (rapporto tra deviazione standard e media). I pazienti affetti da cancro possono avere una significativa disfunzione epatica o renale, così come altre anomalie che portano ad alterazioni nei parametri farmacocinetici (Tabella 46-3). L’identificazione delle differenze genetiche nel metabolismo dei farmaci può essere particolarmente fruttuosa nella comprensione della variabilità farmacocinetica.124 Tale variazione farmacogenetica ha dimostrato di essere importante nello spiegare la variabilità osservata dopo la somministrazione di 6-mercaptopurina,125,126 5-FU, amonafide,127-129 e irinotecan.130-133
Tabella 46-3
Fonti potenziali di variabilità farmacocinetica interpaziente nei pazienti con cancro.
Gli studi sulla variabilità farmacocinetica tra pazienti sono potenzialmente di grande importanza per ottimizzare la terapia antineoplastica. La variabilità nell’assorbimento gastrointestinale non è generalmente considerata nell’uso di agenti antineoplastici somministrati per via orale, anche se farmaci come la ciclofosfamide, il clorambucil, il melfalan e l’etoposide sono comunemente somministrati per via orale per una varietà di tumori maligni.2 La percentuale di un farmaco assorbito è definita biodisponibilità, cioè il rapporto tra l’AUC plasmatica dopo la somministrazione orale e l’AUC plasmatica dopo la somministrazione endovenosa della stessa dose. La biodisponibilità può essere influenzata dal metabolismo del farmaco nel tratto gastrointestinale o nel fegato oltre che dall’assorbimento. L’isomero (6S) della leucovorina, per esempio, ha una biodisponibilità limitata dovuta principalmente alla sua rapida conversione in 5-metiltetraidrofolato prima di raggiungere la circolazione sistemica.134 Al contrario, la biodisponibilità della leucovorina (6R) è limitata principalmente dall’assorbimento. La biodisponibilità è spesso molto variabile e imprevedibile,25,135-138 e può essere accentuata dalla somministrazione concomitante di altri agenti chemioterapici, in particolare quelli che producono tossicità per la mucosa gastrointestinale.120
La variabilità nella distribuzione dei farmaci può essere attribuita ai cambiamenti nelle dimensioni del corpo o al rapporto tra grasso e massa totale.139 In quest’ultimo caso, ci può essere una distribuzione alterata dei farmaci lipofili, che include la maggior parte dei prodotti naturali antitumorali e i loro analoghi. L’esempio meglio descritto di distribuzione anomala dei farmaci è la clearance ritardata del metotrexato dovuta all’accumulo e al lento rilascio del farmaco dall’ascite o dai versamenti pleurici.140 Le emivite di eliminazione terminale di doxorubicina, ciclofosfamide e ifosfamide sono prolungate nei pazienti obesi.141,142 Nel caso della doxorubicina e della ciclofosfamide ciò sembra essere dovuto a una riduzione della clearance, mentre nel caso dell’ifosfamide è legato a un aumento del volume di distribuzione del farmaco.141
Molti pazienti con cancro avanzato hanno anomalie dei test di funzionalità epatica o lesioni di massa note nel fegato, spesso in associazione a una significativa malnutrizione. Dato che molti agenti antineoplastici sono metabolizzati o escreti dal fegato, riconoscere l’eliminazione alterata dal fegato diventa importante nell’ottimizzazione del dosaggio della chemioterapia. Purtroppo, l’eliminazione epatica alterata o il metabolismo dei farmaci non è facilmente prevedibile. Chiaramente, i pazienti con grave iperbilirubinemia dovuta alla sostituzione parenchimale o all’ostruzione avranno probabilmente un’eliminazione alterata.143 Tuttavia, spesso non si riconosce che molti pazienti con livelli sierici di bilirubina normali possono avere una bassa clearance del farmaco con conseguente AUC elevata e tossicità corrispondente. Una diminuzione dell’albumina sierica (in pazienti con concentrazioni sieriche normali di bilirubina) è stata associata a una diminuzione dell’eliminazione epatica dell’antipirina, un farmaco marcatore comunemente usato, e della vinblastina e del trimetrexato.144-147 Pertanto, i pazienti con un’albumina sierica inferiore a 2,5 g/dl possono essere a maggior rischio di tossicità e sono candidati potenziali per la riduzione della dose di agenti che richiedono un metabolismo o un’escrezione epatica. Al momento, ci sono poche linee guida sicure utili per un dosaggio accurato degli antineoplastici in presenza di una malattia epatica evidente.148-150
Al contrario, le alterazioni della funzione renale sono generalmente correlate con la clearance renale dei farmaci, poiché la clearance renale dei farmaci tende a essere correlata alla clearance della creatinina. Questo è stato ben stabilito per il carboplatino, per il quale esiste una solida relazione tra la funzione renale e la clearance del carboplatino. Questa relazione può essere usata prospetticamente per modificare la dose di carboplatino ed evitare un’eccessiva tossicità.151-153 Inoltre, uno studio recente ha suggerito che la riduzione della dose di topotecan è necessaria nei pazienti con moderata disfunzione renale.154
Le anomalie del legame proteico sono comuni, ma raramente hanno un impatto sul risultato clinico. Molti farmaci antitumorali, come gli alcaloidi della Vinca e l’etoposide, sono altamente legati alle proteine.143,155,156 I cambiamenti nel legame proteico possono influenzare la clearance del farmaco.157 Soprattutto, il legame proteico anormale deve essere considerato nell’interpretazione delle concentrazioni plasmatiche totali misurate del farmaco, poiché una diminuzione del legame proteico risulterà in un aumento relativo del farmaco libero farmacologicamente attivo.143,158