Congestione polmonare nell’insufficienza cardiaca acuta: From Hemodynamics to Lung Injury and Barrier Dysfunction | Revista Española de Cardiología

L’insufficienza cardiaca acuta (AHF) è stata definita come segni e sintomi di insufficienza cardiaca (HF) di nuova insorgenza o in peggioramento che richiedono una terapia urgente.1 L’AHF è una delle principali cause di morbilità e mortalità.2 Nonostante la notevole variazione dei profili clinici e la sostanziale eterogeneità delle cause sottostanti, la stragrande maggioranza dei pazienti con AHF presenta sintomi e segni di congestione polmonare e sistemica piuttosto che una bassa portata cardiaca. Di conseguenza, la dispnea è il sintomo principale tra i pazienti ricoverati per AHF.3.

Anche se molti pazienti rispondono alla terapia iniziale,1 una percentuale significativa non sperimenta un sollievo precoce della dispnea.1 Inoltre, esiste una dissociazione tra la pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP) e la gravità della dispnea, per cui i pazienti con una PCWP elevata possono essere minimamente dispneici, mentre i pazienti con una PCWP relativamente più bassa possono avere una dispnea grave.4 Inoltre, il tasso di mortalità e di riammissione a breve termine è fino al 50%.5 Queste osservazioni evidenziano la comprensione incompleta della patogenesi della congestione polmonare nella AHF.

PATIFISIOLOGIA DELLA CONGESTIONE PULMONARE

La congestione polmonare è definita come accumulo di liquido nei polmoni, con conseguente alterazione dello scambio di gas e ipossiemia arteriosa. Si verifica in modo sequenziale, sviluppandosi prima nella regione ilare dei polmoni, seguita dal riempimento dello spazio interstiziale e infine, nella sua forma più grave, dall’inondazione alveolare. L’elevata pressione di riempimento del ventricolo sinistro (LV) che porta all’ipertensione venosa polmonare (aumento della PCWP) è il principale meccanismo alla base della congestione polmonare. L’elevazione della pressione diastolica del ventricolo sinistro (LVDP) deriva dal sovraccarico di liquidi causato dalla ritenzione di liquidi o dalla ridistribuzione dei liquidi.6 D’altra parte, un rapido aumento della pressione sanguigna (postcarico), in particolare nei pazienti con disfunzione diastolica, può precipitare una grave congestione polmonare.7 Spesso, l’elevazione della LVDP (congestione emodinamica) precede la congestione clinica di giorni o addirittura di settimane.8.

VECCHIE E NUOVE CONCEZIONI NELLA PATOGENESI DELL’EDEMA PULMONARE

L’edema polmonare è il risultato di uno squilibrio tra le forze che spingono il fluido negli alveoli e i meccanismi di rimozione. La filtrazione del fluido attraverso la parete capillare polmonare è descritta dall’equazione di Starling:9

dove Jv è la velocità netta di filtrazione transcapillare, Lp è la conduttività idraulica della barriera, S è l’area superficiale della barriera, Pc è la pressione idrostatica capillare polmonare, Pi è la pressione idrostatica interstiziale, ¦Ðc è la pressione oncotica del colloide del plasma capillare, ¦Ði è la pressione oncotica del fluido interstiziale, e ¦Ò è il coefficiente medio di riflessione osmotica della barriera. LpS è stato definito come il coefficiente di filtrazione capillare (Kfc).

Secondo l’equazione di Starling, l’equilibrio tra le pressioni idrostatiche (Pc-Pi) e le pressioni oncotiche (¦Ðc-¦Ði) costituisce la forza motrice della filtrazione dei fluidi. Sulla base di questo modello si mplistico, l’edema polmonare è stato tradizionalmente classificato in categorie cardiogene e non cardiogene. L’edema polmonare cardiogeno o idrostatico deriva da alte pressioni idrostatiche capillari polmonari che disturbano l’equilibrio di Starling mentre la barriera alveolo-capillare rimane intatta. Al contrario, l’edema non cardiogeno o ad alta permeabilità è caratterizzato da una lesione della barriera alveolo-capillare con perdita di liquidi ricchi di proteine nell’interstizio e negli spazi aerei.10 Tuttavia, questo modello fisiopatologico di movimento passivo dei fluidi, che dipende dai gradienti oncotici e idrostatici attraverso la barriera emato-gas, sembra essere una semplificazione eccessiva. Gli studi basati sul rapporto tra le proteine del fluido dell’edema e le proteine del siero nei pazienti con edema polmonare cardiogeno e non cardiogeno hanno dimostrato che spesso c’è una combinazione di alta pressione idrostatica capillare polmonare e alta permeabilità della barriera alveolo-capillare, che porta a una significativa sovrapposizione tra i due gruppi. Se l’aumento della pressione idrostatica capillare polmonare fosse di per sé responsabile della formazione dell’edema polmonare, la concentrazione proteica del fluido di rivestimento alveolare dovrebbe diminuire a causa dell’afflusso di ultrafiltrato plasmatico. Paradossalmente, quasi raddoppia.11, 12 Pertanto, l’edema polmonare idrostatico e ad alta permeabilità può rappresentare gli estremi nello spettro dell’edema polmonare.11, 12 Due processi fondamentali possono portare alla disfunzione della barriera alveolo-capillare nelle AHF: a) danno meccanico della barriera dovuto all’aumento della pressione idrostatica dei capillari polmonari, e b) danno polmonare infiammatorio e ossidativo (Figura 1).

Figura 1. Diagramma che mostra il coinvolgimento del danno meccanico così come infiammatorio e ossidativo polmone nella disfunzione barriera alveolo-capillare e congestione polmonare in pazienti con insufficienza cardiaca acuta. LVEDP, pressione end-diastolica ventricolare sinistra; PCWP, pressione di cuneo capillare polmonare.

PROPRIETÀ FISIOLOGICHE DELLA BARRIERA CAPILLARE ALVEOLARE

Nelle sue parti più sottili, la barriera emato-gas è costituita dallo strato endoteliale capillare, lo strato epiteliale alveolare e la matrice extracellulare, che è costituita dalle membrane basali fuse dei due strati cellulari.13, 14 La barriera sangue-gas del polmone umano deve svolgere 2 ruoli contrastanti. Da un lato, deve essere estremamente sottile per promuovere un efficiente scambio di ossigeno e anidride carbonica attraverso la diffusione passiva. Dall’altro lato, deve essere abbastanza forte da superare lo stress imposto dall’alta pressione idrostatica capillare. La perdita della sua integrità strutturale può provocare un edema alveolare o un’emorragia. La forza della barriera sangue-gas può essere attribuita al tipo di collagene nelle membrane basali.15.

DISFUNZIONE ACUTA E CRONICA DELLA BARRIERA SANGUE NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA

Il termine ¡°insufficienza da stress¡± è stato introdotto per descrivere il danno meccanico alla barriera alveolo-capillare risultante da un aumento improvviso della pressione idrostatica capillare polmonare.16 Diversi modelli sperimentali hanno dimostrato che il trauma indotto dalla pressione porta a cambiamenti ultrastrutturali della barriera sangue-gas che coinvolgono la rottura dello strato endoteliale capillare polmonare e dello strato epiteliale alveolare.16 Il risultato è una progressiva transizione da una forma a bassa permeabilità a una forma ad alta permeabilità di edema polmonare.17 Esistono prove sperimentali che suggeriscono la reversibilità dei cambiamenti ultrastrutturali della barriera emato-gas osservati durante una lesione meccanica acuta.18 D’altra parte, l’elevazione sostenuta della pressione capillare polmonare porta all’ispessimento della barriera alveolo-capillare dovuto principalmente alla deposizione eccessiva di collagene di tipo IV.15 Questo processo di rimodellamento può essere protettivo contro ulteriori danni da alta pressione e può aumentare la resistenza del polmone allo sviluppo dell’edema polmonare nei pazienti con HF cronica.11 Tuttavia, causa una significativa diminuzione della capacità di diffusione alveolare e compromette il trasferimento dei gas e la capacità di esercizio. Le proteine specifiche dell’epitelio polmonare¨C possono fuoriuscire attraverso la barriera alveolo-capillare nella circolazione e possono servire come marcatori di danno alla barriera in diverse condizioni patologiche.19 La proteina B del surfattante (SP-B) è la più piccola delle proteine specifiche del surfattante rilevabili nella circolazione. La SP-B svolge un ruolo fondamentale nella formazione e nella stabilizzazione del surfattante polmonare ed è sintetizzata esclusivamente dalle cellule epiteliali alveolari di tipo II, dalle quali viene secreta attraverso la loro superficie apicale negli alveoli, cosicché, in condizioni normali, viene mantenuto un gradiente fluido di rivestimento epiteliale: plasma di >1500:1.20 Tuttavia, in caso di danno alla barriera, una quantità maggiore fuoriesce nel sangue. Pertanto, i livelli circolanti di SP-B aumentano acutamente in risposta alla disfunzione del LV indotta dall’esercizio fisico, probabilmente a causa della disfunzione della barriera derivante da un aumento acuto delle pressioni idrostatiche capillari polmonari.21 Inoltre, è stato riportato un aumento prolungato di SP-B circolante dopo un edema polmonare cardiogeno acuto, suggerendo un danno alla barriera in corso in questi pazienti.22 Infine, i livelli plasmatici circolanti di SP-B sono correlati alla diffusione dei gas alveolari, alle prestazioni generali sotto sforzo e all’efficienza della ventilazione, il che dimostra un legame tra il danno anatomico e funzionale della barriera alveolo-capillare nei pazienti con HF.23

Il ruolo del danno polmonare infiammatorio e ossidativo nell’ambito dell’insufficienza cardiaca acuta

Un grave insulto infiammatorio all’endotelio capillare polmonare e all’epitelio alveolare, che porta alla disfunzione della barriera e alla formazione di un edema polmonare ad alta permeabilità, gioca un ruolo fondamentale nella fisiopatologia del danno polmonare acuto e della sua manifestazione più grave, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Tuttavia, ci sono sempre più prove che suggeriscono che la lesione polmonare idrostatica nell’ambito delle AHF è legata all’infiammazione polmonare.24 Il fluido dell’edema polmonare nelle AHF ha aumentato le concentrazioni di neutrofili,25 citochine proinfiammatorie,26 e biomarcatori dello stress ossidativo. Inoltre, la disfunzione prolungata della barriera sangue-gas dopo l’edema polmonare cardiogeno acuto può essere legata all’infiammazione parenchimale polmonare.22.

L’infiammazione polmonare può essere parte del meccanismo di riparazione dopo il danno idrostatico polmonare. Come già notato, il “fallimento dello stress” della barriera emogas può portare ad una progressiva transizione da una forma a bassa permeabilità ad una forma ad alta permeabilità dell’edema polmonare. Il clearing alveolare guidato dai macrofagi della proteina precipitata durante la risoluzione dell’edema polmonare può incitare l’attività infiammatoria, incluso il rilascio del fattore di necrosi tumorale ¦Á.27, 28.

D’altra parte, l’infiammazione polmonare nell’impostazione della AHF può essere una risposta diretta allo stress meccanico della microcircolazione polmonare. L’endotelio polmonare può trasdurre il segnale meccanico in una risposta biologica inducendo diverse vie di segnalazione intracellulari, che possono risultare in un aumento della produzione di citochine infiammatorie, attivazione dei macrofagi, infiammazione acuta e disfunzione della barriera.29 Tra le varie vie di segnalazione indotte dallo stress meccanico del microcircolo polmonare, un ruolo delle specie reattive dell’ossigeno riceve sempre più attenzione. Lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nella compromissione della barriera sangue-gas, sia per danno ossidativo diretto ai componenti cellulari di base della barriera, sia attraverso l’attivazione di vie di segnalazione sensibili al redox che portano all’apoptosi e all’infiammazione.29.

La lesione polmonare infiammatoria e ossidativa può svolgere un ruolo patofisiologico significativo nello scompenso dell’HF, danneggiando ulteriormente la barriera alveolo-capillare e aumentandone la permeabilità. Di conseguenza, la soglia di pressione idrostatica capillare polmonare per l’accumulo di liquido polmonare diminuisce. Questo parametro potrebbe spiegare la vulnerabilità dei pazienti con AHF alle recidive.

VALUTAZIONE DELLA LESIONE POLMARE NELLA MALATTIA CARDIACA ACUTA

L’indagine del fluido di rivestimento epiteliale può fornire informazioni utili sul danno alla barriera alveolo-capillare nei pazienti con HF, in particolare per quanto riguarda importanti processi fisiopatologici come l’infiammazione e il disturbo redox. Finora, l’accesso a questo fluido è stato basato sul lavaggio broncoalveolare, che è una tecnica invasiva che richiede la broncoscopia e può influenzare i livelli di infiammazione delle vie aeree. Di conseguenza, ci sono informazioni limitate da un piccolo numero di pazienti con edema polmonare cardiogeno che richiedono la ventilazione meccanica.26, 30 Recentemente, c’è stato un crescente interesse per il campionamento del tratto respiratorio inferiore con mezzi non invasivi tra cui l’induzione dell’espettorato, la misurazione dell’ossido nitrico esalato e la raccolta e l’analisi del condensato di respiro esalato (EBC).

L’EBC è emerso come un potenziale strumento nello studio del fluido di rivestimento epiteliale alveolare. È costituito principalmente da acqua con gocce aerosolizzate intrappolate dal fluido di rivestimento delle vie aeree, così come composti volatili e non volatili solubili in acqua.31 Il suo componente principale è il vapore acqueo condensato, che rappresenta quasi tutto il volume (>99%) del fluido raccolto in EBC.32 La raccolta di EBC è semplice, completamente non invasiva, sicura e riproducibile. Si ottiene espirando tidalmente in un apparato di condensazione raffreddato. Un’ampia gamma di biomarcatori è stata studiata nell’EBC, compresi pH, citochine, isoprostani, leucotrieni, ossidi di azoto, peptidi, adenosina, metaboliti dell’acido arachidonico, ammoniaca, perossido di idrogeno e DNA.33 Di conseguenza, l’EBC è stato sempre più utilizzato come strumento di ricerca e clinico nello studio dell’infiammazione delle vie aeree, dello stress ossidativo e dell’equilibrio acido-base in molte malattie polmonari, tra cui asma, malattia polmonare ostruttiva cronica, ARDS, fibrosi cistica, bronchiectasie e cancro ai polmoni.34 Con l’obiettivo di fornire nuove conoscenze sul ruolo del danno polmonare e della disfunzione della barriera dei gas sanguigni nell’AFH abbiamo dimostrato che durante gli episodi di scompenso dell’HF l’EBC mostra un aumento dei marcatori dell’attività infiammatoria e dello stress ossidativo (dati non pubblicati).

In conclusione, la congestione polmonare nell’AHF è un processo fisiopatologico complesso, oltre il sovraccarico di fluidi e l’emodinamica. Il danno polmonare infiammatorio e ossidativo che porta alla disfunzione della barriera sangue-gas sembra giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’edema polmonare e può essere un nuovo obiettivo terapeutico. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire se prevenire il danno alla barriera invece di controllare semplicemente le pressioni idrostatiche dei capillari polmonari migliorerà il trattamento e la prognosi delle AHF.

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