Dosaggio equivalente di irbesartan, valsartan e losartan identificato attraverso il cambio di formulario in un centro medico dei Veterans Affairs

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Abstract

Fino al 2005, l’irbesartan era l’unico ARB disponibile nel formulario nazionale del sistema sanitario dei Veterans Affairs (VA). Nel 2005, l’irbesartan è stato rimosso dal formulario ed è stato sostituito da valsartan e losartan. Per quei pazienti che dovevano continuare la terapia ARB passando al losartan o al valsartan, le linee guida di dosaggio sono state create dal Veterans Integrated System Network 7 per facilitare il cambiamento. Queste linee guida suggerivano che i pazienti che assumevano irbesartan 150 mg una volta al giorno fossero trattati con valsartan 80 mg o losartan 50 mg una volta al giorno e che i pazienti che assumevano irbesartan 300 mg una volta al giorno fossero trattati con valsartan 160 mg o losartan 100 mg una volta al giorno. Per determinare se le linee guida di dosaggio ha portato in uguale efficacia antipertensiva, abbiamo effettuato una revisione retrospettiva della cartella, esaminando i casi di 86 pazienti presso il William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center di Columbia, South Carolina, che erano passati da irbesartan a losartan o valsartan; 11 di questi pazienti avevano preso irbesartan 75 mg una volta al giorno e sono stati commutati a valsartan 40 mg o losartan 25 mg una volta al giorno basato su una estrapolazione delle linee guida. Le 4 più recenti misurazioni consecutive della pressione sanguigna (BP) prima del passaggio sono state confrontate con le prime 4 misurazioni consecutive della BP dopo il passaggio. Inoltre, i 3 valori più recenti di creatinina sierica e potassio sierico prima dello switch sono stati confrontati con i primi 3 valori dopo lo switch. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra le misurazioni della pressione prima e dopo lo switch (F =.11; P=.95). Non sono stati osservati cambiamenti significativi nei valori del potassio nel siero (P=.42) o della creatinina nel siero (P=.71). Anche se la generalizzabilità di questi risultati può essere limitata, poiché lo studio era limitato a una piccola popolazione di veterani, per lo più di sesso maschile, crediamo che i risultati dimostrino l’equivalenza terapeutica di dosi specifiche di irbesartan, losartan e valsartan. (Formulary. 2008;43:14-20.)

Gli ACE inibitori sono stati studiati in una varietà di popolazioni di pazienti, compresi quelli con HF, CKD, diabete, angina cronica stabile, MI e ictus.5-10 Gli ACE inibitori producono i loro effetti farmacologici bloccando la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, che è un potente vasocostrittore e stimolatore della secrezione di aldosterone.11 Inoltre, gli ACE inibitori bloccano la degradazione della bradichinina, che è un vasodilatatore; la bradichinina è anche una delle molecole responsabili dell’effetto collaterale della tosse secca, che si verifica in ≤20% dei pazienti trattati con un ACE inibitore.11

Come gli ACE inibitori, anche gli ARB inibiscono l’angiotensina II, ma esercitano il loro effetto attraverso l’inibizione diretta dei recettori dell’angiotensina II di tipo 1.11 Di conseguenza, gli ARB inducono vasodilatazione e inibizione dell’aldosterone ma non influenzano la degradazione della bradichinina e, pertanto, è improbabile che siano associati alla tosse.11 Come gli ACE-inibitori, anche gli ARB sono stati studiati in diversi gruppi di pazienti con ipertensione e indicazioni specifiche convincenti, tra cui HF, MI e nefropatia diabetica.12-17

I potenziali effetti avversi che possono verificarsi sia con gli ACE inibitori che con gli ARB includono iperkaliemia, insufficienza renale, angioedema e ipotensione ortostatica.11 Quando i pazienti iniziano il trattamento con un ACE inibitore o un ARB, devono essere monitorati i livelli di pressione, potassio nel siero, azoto ureico nel sangue e creatinina nel siero.11 L’angioedema si verifica generalmente meno spesso con gli ARB che con gli ACE inibitori, ma la cross-reattività è possibile.11 Pertanto, gli ARB devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con una storia di angioedema.11 Nel complesso, gli ARB sembrano essere gli agenti più ben tollerati tra i farmaci antipertensivi che sono disponibili.18

Oltre alla JNC 7, anche altre linee guida nazionali descrivono usi terapeutici appropriati per gli ACE inibitori e gli ARB.5-7 Le linee guida dell’American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) raccomandano gli ACE inibitori o gli ARB (in quei pazienti intolleranti agli ACE inibitori) per tutti i pazienti post-MI con segni di HF e per quelli con una bassa frazione di eiezione.5 Gli ACE inibitori sono raccomandati dall’AHA/ACC per tutti i pazienti con HF con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, e gli ARB sono considerati una “ragionevole alternativa” nei pazienti intolleranti agli ACE inibitori.5 La National Kidney Foundation (NKF) raccomanda che i pazienti con CKD diabetici o non diabetici e con o senza ipertensione siano trattati con un ACE inibitore o un ARB.6 L’NKF non fa affermazioni di superiorità tra le classi, poiché nessuno studio attuale confronta le 2 classi di farmaci testa a testa in pazienti con malattia renale.6 L’American Diabetes Association (ADA) fa una raccomandazione simile affermando che gli ACE inibitori e gli ARB dovrebbero essere usati in pazienti diabetici per trattare qualsiasi grado di albuminuria, un possibile precursore della CKD.7

Gli ARB e il sistema sanitario dei Veterans Affairs. A partire dall’anno fiscale 2006, 7,9 milioni di veterani erano iscritti al sistema sanitario del Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti (VA), che fornisce un’assistenza sanitaria completa e la copertura dei farmaci da prescrizione.19 Per consentire a tutti i beneficiari idonei di ricevere le terapie farmacologiche di cui hanno bisogno, il sistema sanitario VA ha un sistema di formulazione dei farmaci (il formulario nazionale VA) che assicura un uso appropriato ed efficiente dei farmaci. Attualmente, il VANF elenca gli ARB come agenti di seconda linea dopo gli ACE inibitori per il trattamento dei beneficiari VA con ipertensione, HF e proteinuria.20 Gli ARB sono riservati a quei pazienti che hanno una reazione avversa alla terapia con ACE inibitori. In caso di proteinuria, gli ARB possono essere aggiunti alla terapia con ACE inibitori se la proteinuria persiste nonostante la terapia massima con ACE inibitori.20

Fino al 2005, l’irbesartan era l’unico ARB disponibile sul VANF. Nel 2005, l’irbesartan è stato rimosso dal VANF e sostituito con valsartan e losartan a causa di modifiche contrattuali che hanno reso valsartan e losartan gli ARB più efficienti dal punto di vista dei costi disponibili per il sistema sanitario VA. Per i pazienti che assumevano irbesartan in quel momento, è stato imposto un cambio di terapia. Le opzioni potenziali per questo cambiamento terapeutico includevano valsartan, losartan, terapia con ACE inibitori (se il paziente non aveva una storia precedente di uso di ACE inibitori), o un agente antipertensivo di una classe diversa dagli ACE inibitori o ARB (se il paziente non aveva alcuna indicazione convincente per la terapia con ACE inibitori o ARB). Per quei pazienti che dovevano continuare la terapia ARB passando al losartan o al valsartan, le linee guida di dosaggio sono state create dal Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) per facilitare il cambiamento. Queste linee guida suggerivano che i pazienti che assumevano irbesartan 150 mg una volta al giorno fossero passati a valsartan 80 mg o losartan 50 mg una volta al giorno e che i pazienti che assumevano irbesartan 300 mg una volta al giorno fossero passati a valsartan 160 mg o losartan 100 mg una volta al giorno. I pazienti con HF sono stati passati a valsartan, e i pazienti con diabete sono stati passati a losartan. Se non erano presenti comorbidità, la scelta dell’agente era lasciata alla discrezione del prescrittore.

Anche se gli interscambi terapeutici tra gli ARB possono verificarsi nei sistemi sanitari di tutti gli Stati Uniti a causa delle restrizioni del formulario o della disponibilità del farmaco, sono state pubblicate poche informazioni che descrivono i protocolli che guidano questi scambi o gli effetti di tali scambi sulle misurazioni della pressione, i livelli di creatinina sierica o i livelli di potassio sierico. Pertanto, presso il William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center (Dorn) situato a Columbia, South Carolina, abbiamo intrapreso uno studio per rivedere retrospettivamente i casi di pazienti che sono stati commutati da irbesartan a losartan o valsartan a causa dei cambiamenti di formula descritti in precedenza. Questo studio ha esaminato i casi di pazienti di Dorn e delle sue cliniche ambulatoriali periferiche (CBOC) che hanno fatto questo cambio di ARB per determinare se il nuovo dosaggio ARB ha fornito un controllo della pressione equivalente a quello del regime di irbesartan usato in precedenza. In secondo luogo, sono stati valutati i livelli di creatinina sierica e potassio sierico per determinare se il cambio di dosaggio ha portato a profili di effetti avversi simili. L’ipotesi di questo studio era che valsartan 80 mg o losartan 50 mg una volta al giorno fornissero un controllo della pressione simile a quello fornito da irbesartan 150 mg una volta al giorno e che valsartan 160 mg e losartan 100 mg una volta al giorno fornissero un controllo della pressione simile a quello fornito da irbesartan 300 mg una volta al giorno. Inoltre, ci si aspettava che questi interruttori non causassero cambiamenti significativi nei livelli di potassio o di creatinina nel siero.

METODI

Un elenco di pazienti trattati con irbesartan da giugno 2005 a luglio 2005 è stato estratto dai registri di distribuzione dei farmaci a Dorn, e ogni paziente è stato valutato per essere incluso in questa revisione retrospettiva. Per essere inclusi, i pazienti devono essere passati da irbesartan 150 mg una volta al giorno a valsartan 80 mg o losartan 50 mg una volta al giorno o da irbesartan 300 mg una volta al giorno a valsartan 160 mg o losartan 100 mg una volta al giorno secondo le linee guida VISN 7. Sulla base di un’estrapolazione di queste linee guida, i pazienti sono stati inclusi anche se stavano assumendo irbesartan 75 mg una volta al giorno e sono stati passati a valsartan 40 mg o losartan 25 mg una volta al giorno. I pazienti devono aver ricevuto ciascun farmaco (irbesartan prima del passaggio e valsartan o losartan dopo il passaggio) per ≥ 2 settimane per il trattamento dell’ipertensione e/o per un’altra indicazione convincente per la terapia ARB come il diabete, CKD o HF. I pazienti che sono passati da irbesartan a un ACE inibitore (per esempio, lisinopril, fosinopril o ramipril) o a qualsiasi altro farmaco diverso da valsartan o losartan sono stati esclusi dallo studio. Anche coloro che assumevano irbesartan/idroclorotiazide sono stati esclusi dallo studio, poiché un cambiamento nel dosaggio dell’idroclorotiazide ha il potenziale di influenzare i livelli sierici di potassio.

Una volta identificata la popolazione dello studio, i 4 valori di pressione più recenti registrati prima del cambio sono stati confrontati con i primi 4 valori di pressione registrati dopo il cambio. I 3 più recenti livelli di potassio e creatinina sierica registrati prima del cambio sono stati confrontati con i primi 3 valori registrati dopo il cambio. I pazienti con una sola osservazione prima o dopo lo switch sono stati esclusi. Il punteggio medio delle osservazioni disponibili è stato sostituito per le osservazioni mancanti nel periodo prima dello switch per i pazienti che avevano solo 2 o 3 misurazioni di BP disponibili prima dello switch e per i pazienti con solo 2 misurazioni di creatinina sierica o potassio sierico prima dello switch. Quando le misurazioni della pressione, della creatinina sierica o del potassio sierico mancavano dopo lo switch, l’ultima osservazione è stata riportata in avanti per completare il set di dati.

Per questo studio, abbiamo usato un ANOVA a doppia multivariata, a misure ripetute, a modello misto, per confrontare SBP e DBP prima e dopo lo switch, e un ANOVA a misure ripetute, a modello misto, per confrontare i valori di creatinina sierica e potassio sierico prima e dopo lo switch. Il test F è stato utilizzato per confrontare le varianze di SBP e DBP. Il valore di F è un rapporto tra 1 varianza e un’altra; pertanto, valori molto diversi da 1 sono indicativi di significatività statistica.

Sono stati registrati anche dati demografici come età, razza, sesso e comorbidità. La presenza di condizioni comorbide è stata determinata in base al fatto che particolari condizioni fossero documentate nelle cartelle cliniche dei pazienti.

Si prevedeva che questo cambio di ARB potesse interessare >600 pazienti di Dorn e dei suoi CBOC affiliati. Ci si aspettava anche che il cambio di farmaco non avrebbe causato una differenza significativa nel controllo della pressione, nei livelli di potassio nel siero o nei livelli di creatinina nel siero.

RISULTATI

CONCLUSIONE

DISCUSSIONE

I nostri risultati sono stati limitati dal fatto che si trattava di una revisione retrospettiva della cartella. Anche la generalizzabilità di questi risultati può essere limitata, poiché lo studio era limitato a una piccola popolazione di veterani, per lo più di sesso maschile. Non abbiamo avuto la possibilità di standardizzare il dosaggio di eventuali agenti antipertensivi aggiuntivi, che possono o non possono aver causato ulteriori cambiamenti nelle misurazioni della pressione o nei livelli di creatinina o potassio nel siero. Nonostante queste preoccupazioni, crediamo che l’utilizzo di un doppio ANOVA multivariato, a misure ripetute, a modello misto per la BP e un ANOVA a misure ripetute, a modello misto per la creatinina sierica e i livelli di potassio sierico abbia fornito una potenza sufficiente per determinare se esistesse anche una piccola differenza tra i gruppi di trattamento. Questo studio è promettente in quanto dimostra l’equivalenza terapeutica di dosi specifiche di 3 farmaci della classe ARB. Ciò rende possibile per i medici scegliere un ARB in base ai dati degli studi clinici e al rapporto costo-efficacia.

Il dottor Sease è assistente clinico presso il Dipartimento di Farmacia Clinica e Scienze del Risultato, South Carolina College of Pharmacy, University of South Carolina, Columbia. Il dottor Williams è stato uno specializzando di medicina di base presso il William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, Columbia, South Carolina, dal 2006 al 2007. Ora è farmacista presso il Naval Hospital Beaufort, Beaufort, South Carolina.

Riconoscimenti: Gli autori desiderano ringraziare Jack P. Ginsberg, PhD, presso il Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, per la sua assistenza con questo articolo.

Informazioni sulla divulgazione: Per quanto riguarda i prodotti discussi in questo articolo: Dr Sease rivela che ha servito l’ufficio di altoparlanti per Novartis. Il dottor Williams non riporta alcuna divulgazione finanziaria.

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