Doxyciclina a confronto con la penicillina benzatina per il trattamento della sifilide precoce
Abstract
Infondo. La doxiciclina è l’agente di seconda linea raccomandato per il trattamento della sifilide, anche se mancano dati di efficacia da studi controllati. Abbiamo confrontato le risposte sierologiche dei pazienti con sifilide precoce trattati con doxiciclina con le risposte dei pazienti trattati con benzatina penicillina G (BPG).
Metodi. Tutti i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di sifilide precoce in 2 cliniche pubbliche di malattie a trasmissione sessuale a Baltimora, Maryland, che sono stati trattati con doxiciclina (100 mg per via orale, due volte al giorno per 14 giorni) tra l’ottobre 1993 e il giugno 2000 erano ammissibili. I pazienti trattati con BPG (una singola dose di 2,4 milioni di unità per via intramuscolare) sono stati selezionati come gruppo di controllo. I criteri di inclusione includevano una diagnosi registrata dal medico di sifilide primaria, secondaria o latente precoce con risultati di test sierologici reattivi al momento della diagnosi e almeno 1 titolo di test sierologico di follow-up. Il fallimento sierologico è stato definito come la mancanza di un calo di 4 volte del titolo della reagina plasmatica rapida 270-400 giorni dopo il trattamento, o un aumento di 4 volte del titolo 30-400 giorni dopo la terapia.
Risultati. Durante il periodo dello studio, 1558 pazienti sono stati trattati per la sifilide precoce e 87 hanno ricevuto la doxiciclina. Di quelli trattati con doxiciclina, 34 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Settantatre pazienti di un gruppo selezionato a caso di 200 individui di pari età trattati con BPG hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Ci sono stati 4 pazienti con fallimento sierologico nel gruppo BPG (5,5%; 95% intervallo di confidenza, 1,6%-13,8%) e 0 pazienti con fallimento sierologico nel gruppo doxiciclina (0%; 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). I tempi mediani alle risposte sierologiche di successo per i pazienti nei gruppi doxiciclina e BPG erano 106 giorni (95% CI, 75-149 giorni) e 137 giorni (95% CI, 111-172 giorni), rispettivamente (P = .6 ).
Conclusione. La doxiciclina sembra essere un agente efficace per il trattamento della sifilide precoce.
Negli Stati Uniti, la penicillina benzatina G (BPG) è l’agente di prima linea raccomandato per il trattamento della sifilide precoce (nelle fasi primaria, secondaria e latente precoce). La doxiciclina, il ceftriaxone e l’azitromicina sono raccomandati come agenti alternativi nei pazienti non gravidi che non possono tollerare il trattamento con BPG. Nei pazienti con una grave allergia alla penicillina, potrebbe non essere possibile utilizzare il ceftriaxone. Recentemente, un numero aumentato di casi di sifilide resistente all’azitromicina è stato riportato da alcune aree con alti tassi di uso di azitromicina. La doxiciclina (100 mg per via orale due volte al giorno per 14 giorni) è approvata come terapia alternativa preferita, nonostante la scarsità di dati sull’efficacia.
Nei tardi anni ’50, sono stati pubblicati i dati sull’uso di successo dei derivati della tetraciclina clorotetraciclina (Aureomycin, Wyeth) e ossitetraciclina (Terramycin, Pfizer) per il trattamento della sifilide. Le tetracicline erano un’efficace classe alternativa di agenti antitreponemici. Nel 1956, fu riportato il successo dell’uso della tetraciclina (2 g per via orale per 12 giorni) in 4 pazienti con sifilide precoce. L’introduzione della doxiciclina, un derivato della tetraciclina con una migliore biodisponibilità orale e meno effetti collaterali, ha portato ad un crescente interesse nel suo utilizzo per il trattamento della sifilide. Tuttavia, non ci sono stati studi controllati per valutare l’efficacia della doxiciclina. In uno studio osservazionale non controllato del 1979, Onoda valutò gli effetti terapeutici della doxiciclina (100 mg per via orale due volte al giorno per 28 giorni, ripetuti 2-4 volte nel corso dell’anno) sulle risposte sierologiche dei pazienti con sifilide. Il tasso di risposta è stato del 100% per i pazienti con sifilide primaria (n = 5), del 90% per i pazienti con sifilide secondaria e latente precoce (n = 10), e del 68% per i pazienti con sifilide latente tardiva (n = 16). In un altro studio non controllato di Harshan e Jayakumar, 40 pazienti con sifilide precoce sono stati trattati con doxiciclina (100 mg per via orale al giorno per 10-15 giorni). Tutti i 20 pazienti che hanno completato il corso terapeutico hanno risposto al trattamento, e nessuno ha avuto una ricaduta durante il periodo di follow-up di 9 mesi. Nessuno di questi studi ha utilizzato le dosi di doxiciclina attualmente raccomandate dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Abbiamo condotto uno studio retrospettivo caso-controllo per confrontare i tassi di risposta sierologica dei pazienti con sifilide precoce trattati con le dosi di BPG e doxiciclina raccomandate dal CDC.
Metodi
Impostazione dello studio. Abbiamo condotto uno studio retrospettivo basato su registrazioni. I partecipanti erano adulti ⩾18 anni di età con sifilide precoce (in fase primaria, secondaria o latente precoce) che è stata diagnosticata in una delle due cliniche pubbliche per le malattie sessualmente trasmesse a Baltimora, Maryland, tra l’ottobre 1993 e il giugno 2000. Questo studio è stato approvato dalle commissioni di revisione istituzionale del Johns Hopkins Medical Institutions e del Baltimore City Health Department.
Raccolta dei dati e definizioni. Le diagnosi di sifilide primaria, secondaria e latente precoce sono state fatte da clinici addestrati presso le cliniche di malattie sessualmente trasmesse sulla base degli attuali criteri CDC. I pazienti sono stati sottoposti a screening con il test nontreponemico Rapid Plasma Reagin; i pazienti i cui campioni avevano una reazione sierologica sono stati poi confermati di avere la sifilide con il test di assorbimento degli anticorpi Treponemal fluorescenti. I pazienti con sifilide primaria i cui risultati del test sierologico non erano reattivi al momento del trattamento sono stati esclusi, perché questo studio si è concentrato sulle risposte sierologiche.
Le informazioni sulle caratteristiche demografiche, il motivo della visita alla clinica, i rischi comportamentali del paziente e del partner sessuale, lo stadio della sifilide e il trattamento sono stati raccolti utilizzando un modulo standard di incontro clinico. I medici hanno inserito i dati clinici; il modulo è stato scansionato in un database della clinica e poi collegato ai risultati di laboratorio ottenuti per i campioni raccolti quel giorno. Tutte le procedure diagnostiche, di screening e di inserimento dei dati erano pratiche cliniche standard. Venivano anche acquisiti tutti i dati delle visite di follow-up in una delle cliniche per le malattie sessualmente trasmissibili. Per catturare tutti i risultati dei test sierologici di follow-up disponibili, abbiamo ottenuto i risultati dei test sierologici da un registro statale della sifilide che includeva i risultati dei centri di test pubblici e privati in tutto lo stato del Maryland.
Tutti i pazienti che hanno frequentato le 2 cliniche di malattie sessualmente trasmissibili di Baltimora tra il 1993 e il 2000 che sono stati diagnosticati e trattati per la sifilide precoce erano idonei. La terapia consisteva in doxiciclina (100 mg per via orale due volte al giorno per 14 giorni) o BPG (una singola dose intramuscolare di 2,4 milioni di unità). Per essere inclusi nello studio, erano necessari almeno 2 titoli sierologici (un titolo iniziale al momento del trattamento e almeno 1 titolo di follow-up 270-400 giorni dopo la data del trattamento). Da due a tre pazienti trattati con BPG sono stati scelti per ogni paziente trattato con doxiciclina sulla base dell’anno di nascita per garantire un adeguato campione eleggibile di pazienti trattati con BPG.
Il fallimento sierologico è stato definito come un aumento di 4 volte dei titoli di reagina plasmatica rapida 30-400 giorni dopo il trattamento o la mancanza di un calo di 4 volte dei titoli di reagina plasmatica rapida 270-400 giorni dopo il trattamento senza evidenza di reinfezione sulla base delle registrazioni degli specialisti di intervento sulla malattia. Poiché questo non era uno studio prospettico, abbiamo usato un cutoff di 400 giorni per catturare la maggior parte dei pazienti che tornano per i loro test sierologici di follow-up di 12 mesi. Allo stesso modo, anche se eravamo interessati ai fallimenti sierologici che si verificano 1 anno dopo la terapia, i risultati dei test sierologici di follow-up ottenuti 270-400 giorni dopo la terapia erano accettabili. I registri degli specialisti dell’intervento sono stati rivisti per tutti i pazienti che non hanno risposto alla terapia, e sono stati esclusi i pazienti con fallimento del trattamento ritenuto secondario alla reinfezione.
Abbiamo anche confrontato il tempo alla risposta sierologica tra i pazienti che hanno ricevuto doxiciclina e quelli che hanno ricevuto BPG. Il tempo di risposta sierologica è stato definito come la prima data dopo la terapia in cui è stato documentato un calo di 4 volte dei titoli di reagina plasmatica rapida.
Analisi dei dati. Sono stati utilizzati modelli statistici tempo-evento. Sono state costruite le curve di Kaplan-Meier e il test non parametrico log-rank è stato utilizzato per determinare l’uguaglianza delle funzioni di sopravvivenza. Poiché la dimensione del campione era limitata e il numero di pazienti con fallimento del trattamento era piccolo, non sono stati utilizzati modelli multivariabili. Il test χ2 è stato utilizzato per confrontare le proporzioni indipendenti. Il test K-sample per l’uguaglianza delle mediane è stato utilizzato per confrontare i valori mediani indipendenti. I valori di P <.05 sono stati considerati come significatività statistica. I dati sono stati analizzati utilizzando Stata/SE per Windows, versione 8.2 (Stata).
Risultati
La figura 1 riassume il processo di selezione dei pazienti idonei. C’erano un totale di 87 pazienti trattati con doxiciclina. La tabella 1 riassume le caratteristiche demografiche e cliniche dei gruppi di trattamento con doxiciclina e con BPG. Non c’erano differenze statisticamente significative nelle caratteristiche demografiche o cliniche tra i 2 gruppi, sebbene fosse evidente una tendenza statistica dei pazienti trattati con doxiciclina a ricevere una diagnosi di malattia latente precoce e ad avere una storia passata di sifilide. Le caratteristiche delle persone escluse dallo studio sono anche mostrate. Poiché 187 casi sieronegativi di sifilide primaria sono stati esclusi dall’analisi, le persone escluse avevano più probabilità di avere la sifilide primaria.
Il diagramma di flusso che rappresenta la selezione dei pazienti trattati con benzatina penicillina G (BPG) e con doxiciclina (DOXY). BID, due volte al giorno; d, giorno; EL, latente precoce; F/U, follow-up; IM, intramuscolare; P, primario; S, secondario.
Flow chart che rappresenta la selezione di pazienti trattati con benzatina penicillina G (BPG) e pazienti trattati con doxiciclina (DOXY). BID, due volte al giorno; d, giorno; EL, latente precoce; F/U, follow-up; IM, intramuscolare; P, primario; S, secondario.
Caratteristiche di base dei pazienti nel gruppo di trattamento con doxiciclina (DOXY), dei pazienti nel gruppo di trattamento con penicillina benzatina G (BPG) e delle persone escluse dall’analisi.
Caratteristiche di base dei pazienti nel gruppo di trattamento con doxiciclina (DOXY), dei pazienti nel gruppo di trattamento con benzatina penicillina G (BPG) e delle persone escluse dall’analisi.
C’erano un totale di 6 pazienti che sembravano avere un fallimento del trattamento. Tutti erano nel gruppo di trattamento BPG. Tra i 6, le registrazioni delle indagini degli specialisti dell’intervento sulla malattia hanno indicato che 2 fallimenti del trattamento erano probabilmente il risultato di una reinfezione. Così, c’erano 4 pazienti con fallimento sierologico nel gruppo BPG (5,5%; 95% CI, 1,6%-13,8%) e 0 pazienti con fallimento sierologico nel gruppo doxiciclina (0%, 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). Tra i 4 pazienti con fallimento sierologico, 1 paziente con sifilide secondaria ha avuto un aumento di 4 volte dei titoli (da 1:256 a 1:1024) 164 giorni dopo la terapia, 1 paziente con sifilide latente precoce ha avuto un aumento di 4 volte del titolo (da 1:16 a 1:64) 267 giorni dopo la terapia, e 2 pazienti (1 con sifilide secondaria e l’altro con sifilide latente precoce) non hanno raggiunto una diminuzione di 4 volte dei loro titoli 378 e 344 giorni dopo la terapia, rispettivamente. Nessuno dei pazienti ha avuto una diminuzione documentata di 4 volte dei titoli con un successivo aumento (cioè, non erano “recidivi”). Solo 1 dei 4 pazienti che hanno sperimentato il fallimento del trattamento aveva una storia precedente di sifilide, e 2 erano noti per avere l’infezione da HIV.
Le curve Kaplan-Meier sono state generate confrontando il tempo al fallimento del trattamento tra i gruppi di trattamento con doxiciclina e BPG. Non c’era alcuna differenza statisticamente significativa tra le 2 curve (test log-rank, P = .2). Tra i pazienti che hanno avuto una risposta sierologica al trattamento (figura 2), i tempi mediani alla risposta sierologica nei gruppi di trattamento con doxiciclina e di trattamento con BPG sono stati di 106 giorni (95% CI, 75-149) e 137 giorni (95% CI, 111-172), rispettivamente (log-rank test, P = .6 ).
Curve Kaplan-Meier che riassumono il tempo alla risposta sierologica per il gruppo di trattamento con doxiciclina (DOXY) (n = 34) e il gruppo di trattamento con benzatina penicillina G (BPG) (n = 67).
Curve Kaplan-Meier che riassumono il tempo di risposta sierologica per il gruppo di trattamento doxiciclina (DOXY) (n = 34) e il gruppo di trattamento benzatina penicillina G (BPG) (n = 67).
Discussione
“Le prove su cui si basano le raccomandazioni per la terapia della sifilide rimangono inadeguate per una malattia così complicata” è la conclusione spesso citata che Rolfs ha scritto nella sua esaustiva revisione del 1995 dei dati su cui si basavano le raccomandazioni del CDC per il trattamento della sifilide. Poco è cambiato da allora. Sia le linee guida statunitensi che quelle europee per il trattamento della sifilide elencano la doxiciclina come farmaco alternativo preferito per il trattamento della sifilide precoce se un paziente è allergico alla penicillina o rifiuta la terapia parenterale. La base di questa raccomandazione si basa in gran parte sull’efficacia di altre tetracicline nel trattamento della sifilide e sulla mancanza di alternative più convenienti. Questo ragionamento è senza dubbio supportato dalle felici proprietà farmacocinetiche della doxiciclina.
Il nostro studio suggerisce che la doxiciclina è un’alternativa ragionevole nel trattamento di pazienti con sifilide precoce che non possono essere trattati in sicurezza con BPG. Nessuno dei pazienti nel nostro studio ha avuto evidenza di fallimento del trattamento 270-400 giorni dopo il trattamento con doxiciclina. I nostri risultati sono coerenti con i risultati di Harshan et al. che non hanno trovato fallimenti del trattamento tra i 20 pazienti con sifilide primaria e secondaria che sono stati trattati con metà del dosaggio di doxiciclina utilizzato nello studio attuale. Allo stesso modo, nello studio di Onoda, solo 1 paziente su 15 con sifilide precoce ha avuto prove sierologiche di non risposta al trattamento 4 mesi dopo la terapia con doxiciclina. Poiché il paziente era stato perso al follow-up, non è chiaro se una risposta sierologica avrebbe potuto essere raggiunto con un tempo di follow-up più lungo. Nel complesso, i nostri dati, insieme a questi rapporti, forniscono una base per l’uso della doxiciclina come opzione terapeutica alternativa nel trattamento della sifilide precoce.
Il tasso di fallimento sierologico tra i pazienti che hanno ricevuto BPG era 5,5%, che è coerente con la gamma 2%-12% di fallimento del trattamento riportato in altri studi di valutazione dell’efficacia della penicillina. L’ampia gamma delle stime può essere legata alle variazioni nelle formulazioni e nel dosaggio della penicillina, oltre ai diversi metodi adottati da ogni studio. Non sorprende che i 4 pazienti che hanno sperimentato il fallimento del trattamento nel nostro studio erano oltre lo stadio primario della sifilide, e la metà era nota per avere un’infezione da HIV. La maggior parte degli studi suggerisce una maggiore probabilità di fallimenti sierologici per i pazienti con sifilide più avanzata, infezione da HIV e una storia di sifilide. Da notare che il gruppo di trattamento con BPG aveva quasi il doppio dei pazienti con infezione da HIV rispetto al gruppo di trattamento con doxiciclina. Anche se il nostro studio non era abbastanza grande per l’infezione da HIV per essere statisticamente significativo, se quelli con infezione da HIV hanno avuto un aumento del rischio di fallimento sierologico, questo può aver aumentato il tasso di fallimento nel gruppo che riceve BPG.
Il tempo per una diminuzione del titolo di 4 volte è stato valutato anche in questo studio. Anche se i dati non sono stati raccolti prospetticamente, entrambi i gruppi hanno avuto tempi di follow-up simili e un numero simile di titoli sierologici di follow-up. Ci interessava sapere se i pazienti trattati con doxiciclina sperimentavano un ritardo nella risposta sierologica documentata, rispetto ai pazienti trattati con BPG. Il tempo mediano per raggiungere una risposta sierologica adeguata era simile in entrambi i gruppi. A causa della natura retrospettiva delle analisi, il tempo misurato può essere una sovrastima del tempo effettivo necessario per raggiungere un calo di 4 volte dei titoli. Tuttavia, il tasso di risposta del ∼75% a 6 mesi nel nostro studio è in accordo con i dati precedentemente pubblicati sulla risposta sierologica alla terapia nella sifilide precoce.
Questo studio ha diversi altri limiti. Come tutti gli studi retrospettivi, in particolare quelli in cui la popolazione finale ammissibile allo studio è una frazione della popolazione originale, devono essere riconosciute sia la selezione che le distorsioni dell’informazione. I 107 pazienti inclusi in questo studio erano quelli che avevano test sierologici di follow-up documentati. Essi potrebbero non essere rappresentativi della popolazione in generale. Tuttavia, il nostro risultato principale sarebbe confuso solo da una perdita differenziale al follow-up sulla base del tipo di trattamento. Poiché la proporzione persa al follow-up in entrambi i gruppi di trattamento con doxiciclina e con BPG era simile, sembra improbabile che le perdite differenziali avrebbero distorto i risultati.
Nonostante il database a livello statale che cattura tutti i risultati dei test sierologici reattivi della sifilide ottenuti in entrambi gli ambienti pubblici e privati nello stato del Maryland, quasi il 60% dei pazienti trattati non ha avuto alcuna prova di test sierologici di follow-up dopo la terapia. Alcuni pazienti affetti da sifilide possono essere sieropositivi, altri possono essersi trasferiti fuori dalla giurisdizione, e alcuni possono aver usato pseudonimi al momento della diagnosi iniziale, e ci può anche essere stata una segnalazione incompleta di alcuni risultati sierologici reattivi al dipartimento sanitario statale. Questo, tuttavia, suggerisce ancora che almeno un numero significativo di pazienti trattati presso le nostre cliniche non stanno tornando per documentare l’efficacia terapeutica, che richiede un follow-up a lungo termine per la valutazione delle complicazioni. Inoltre, il nostro studio non ha valutato i casi di fallimento clinico. Tra i 4 pazienti che hanno sperimentato il fallimento sierologico, 2 sono stati seguiti in una clinica e nessuno di loro ha avuto prove di fallimento clinico. Come tutti gli studi che valutano le risposte terapeutiche nei pazienti con sifilide, sia prospettici che retrospettivi, la questione del fallimento del trattamento rispetto alla reinfezione non può mai essere completamente accertata. Abbiamo rivisto le registrazioni sul campo di tutti i pazienti con fallimento sierologico per cercare di minimizzare il bias di identificazione del risultato. Poiché nessuno dei pazienti nel gruppo della doxiciclina ha avuto un fallimento del trattamento, questo bias è meno preoccupante. Infine, il numero relativamente piccolo di pazienti e la mancanza di qualsiasi fallimento del trattamento nel gruppo della doxiciclina ha reso inutile qualsiasi tentativo di utilizzare modelli multivariabili.
La questione se la doxiciclina sia superiore al BPG può essere affrontata solo da un grande studio clinico. Tuttavia, i dati di efficacia relativamente buoni con il BPG a dose singola renderebbero superfluo uno studio così costoso. In sintesi, anche se piccolo, questo studio suggerisce che la raccomandazione della doxiciclina come agente alternativo preferito nel trattamento della sifilide precoce è ragionevole.
Riconoscimenti
Vorremmo ringraziare il personale del Dipartimento della Salute della città di Baltimora per aver coordinato l’accesso all’estrazione dei dati.
Sostegno finanziario. National Institutes of Health (5R01AI045724 per A.M.R.).
Conflitti di interesse potenziali. All authors: no conflicts.
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Presented in part: 2005 International Society for Sexually Transmitted Diseases Research meeting, Amsterdam, Netherlands (abstract WP-057).