Doxycycline: Do’s and Don’ts

La doxiciclina è un’eccellente terapia aggiuntiva per la gestione della MGD.

Quando si trattano le infezioni della superficie oculare, gli optometristi si sentono tipicamente a loro agio con l’uso di antibiotici topici. Ma, quando si tratta di prescrivere antibiotici orali, spesso esitiamo o mostriamo meno fiducia. L’antibiotico sistemico più comune che un OD può prescrivere è un membro della famiglia delle tetracicline. Quindi, per prescrivere correttamente questi agenti, è importante acquisire familiarità con questo particolare gruppo di antibiotici.
Tetracicline 101
Il gruppo delle tetracicline è composto da antibiotici batteriostatici che dimostrano attività contro una vasta gamma di batteri aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi. Le tetracicline si legano al ribosoma batterico e inibiscono la sintesi proteica batterica.
È importante notare, tuttavia, che l’aumento della resistenza antimicrobica ha eroso l’attività battericida di questi agenti—e la tetraciclina in particolare. I membri più comunemente usati di questo gruppo sono la doxiciclina e la minociclina. Nonostante l’aumento della resistenza antimicrobica, le tetracicline sono ancora utilizzate nel trattamento della febbre maculata delle Montagne Rocciose, del tifo, della clamidia, della malattia di Lyme e di diverse altre condizioni “non comuni”.1
La doxiciclina e la minociclina sono i membri più frequentemente prescritti del gruppo delle tetracicline, e sono le tetracicline più comunemente usate nella cura degli occhi. Entrambi questi agenti hanno un profilo di assorbimento molto migliore della tetraciclina, che viene assorbita ad un tasso dal 60% all’80%. A stomaco vuoto, le dosi orali di doxiciclina e minociclina sono assorbite rispettivamente al 95% e al 100%. All’aumentare del dosaggio, aumenta anche il volume di farmaco non assorbito.
L’assorbimento avviene principalmente nello stomaco e nell’intestino tenue superiore, e si verifica maggiormente nello stato di digiuno. L’assorbimento della tetraciclina può essere compromesso dall’ingestione concomitante di latticini, antiacidi, gel di idrossido di alluminio; calcio, magnesio e sali di ferro o zinco; subsalicilato di bismuto (ad esempio, Pepto-Bismol), e integratori alimentari di ferro e zinco. La doxiciclina e la minociclina sono meno influenzate da queste sostanze rispetto ad altre tetracicline, ed è improbabile che la somministrazione con latte o alimenti contenenti calcio comprometta sostanzialmente l’assorbimento. Indipendentemente da ciò, la co-somministrazione di antiacidi o integratori minerali dovrebbe ancora essere evitata.

Applicazioni tipiche della doxiciclina nella cura degli occhi
Diverse condizioni hanno un’indicazione per il trattamento con doxiciclina, tra cui rosacea oculare/acne, disfunzione della ghiandola di Meibomio (MGD), erosione corneale ricorrente (RCE) e ferite corneali croniche.2-6 La doxiciclina ha ovvie proprietà antimicrobiche; tuttavia, la famiglia delle tetracicline mostra anche una forte azione antinfiammatoria quando viene utilizzata in concentrazioni sub-antimicrobiche. Per esempio, è stato dimostrato che questi farmaci inibiscono la produzione di mediatori pro-infiammatori, riducendo così la produzione di composti infiammatori come le citochine e le chemochine, e in particolare le matrix-metalloproteineasi (MMP).6,7

La rosacea è tipicamente gestita con 50mg a 100mg di doxiciclina QD a BID.

– La rosacea è una condizione infiammatoria cronica della pelle del viso. I pazienti colpiti di solito si presentano con lamentele di rossore, arrossamento e pelle sensibile. Le manifestazioni oculari sono comuni nei pazienti con rosacea, con sintomi caratteristici di rossore, irritazione o bruciore agli occhi. Nella mia esperienza, la maggior parte dei dermatologi prescrive da 50mg a 100mg di doxiciclina o minociclina da QD a BID per il trattamento della rosacea. Anche la doxiciclina a rilascio controllato da 40 mg (Oracea, Galderma Laboratories) è efficace, e questa specifica combinazione si è rivelata un’utile alternativa a dosi più elevate di doxiciclina.4,5
– La blefarite e la MGD sono condizioni oculari comuni che provocano un significativo disagio oculare e disturbi visivi. La terapia standard per queste condizioni è l’igiene delle palpebre, che include l’uso di impacchi caldi e scrub/massaggi delle palpebre per pulire i detriti dalle palpebre e stimolare la secrezione delle ghiandole di Meibomio. Con la sua dimostrata attività antinfiammatoria, tuttavia, la doxiciclina è un’eccellente terapia aggiuntiva per la gestione delle MGD.
Tradizionalmente, i medici spesso prescrivevano dosaggi di doxiciclina fino a 200mg/giorno per il trattamento della MGD. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che una dose inferiore di doxiciclina è altrettanto efficace, senza i potenziali effetti collaterali e il rischio di resistenza microbica. Un gruppo di studio ha notato miglioramenti nei sintomi dell’occhio secco in pazienti con MGD cronica che erano refrattari alla terapia convenzionale, compresa la compressione calda, il massaggio palpebrale e l’uso di antibiotici topici, dopo l’ingestione di doxiciclina hyclate a basso dosaggio (20mg BID).5 Hanno anche notato che questo dosaggio non ha alcun effetto antimicrobico e i pazienti hanno mostrato una migliore compliance di quanto inizialmente previsto, secondaria alla bassa incidenza di effetti collaterali.2

– I pazienti RCE tipicamente sperimentano episodi ricorrenti di dolore alla superficie oculare mattutina, fotofobia e lacrimazione. Il disturbo segue frequentemente una lesione corneale superficiale (per esempio, abrasione corneale secondaria al graffio delle unghie), ma può anche essere di origine non traumatica (per esempio, secondaria a distrofia della membrana epiteliale di base). I segni clinici comuni della RCE includono epitelio allentato, microcisti epiteliali, difetti epiteliali corneali, infiltrati stromali e opacità.
Le opzioni di trattamento comuni includono lubrificanti oculari, lenti a contatto a benda, iperosmotici topici, debridement epiteliale, colliri di siero, puntura stromale anteriore e cheratectomia fototerapeutica. Le MMPs sono note per essere sovraregolate nella cornea nei pazienti con RCE, e la doxiciclina – con la sua nota capacità di inibire le MMP – è stata proposta come una potenziale opzione di trattamento.
In uno studio, i pazienti con RCE hanno ricevuto 50 mg di doxiciclina orale 50 mg BID e fluorometolone topico 0,1% TID per almeno quattro settimane. Dopo otto settimane di trattamento, il 71% dei soggetti era senza sintomi. Inoltre, il 73% dei pazienti ha negato qualsiasi sintomo suggestivo di ricaduta a sei o 12 mesi, rispettivamente.3
– La guarigione cronica della ferita corneale richiede un equilibrio tra le proteasi del tessuto e i loro inibitori. Poiché la doxiciclina riduce significativamente l’infiammazione e i livelli elevati di citochine pro-infiammatorie, può essere utile nella guarigione delle ferite croniche. Per esempio–le ustioni gravi spesso portano al cedimento della superficie oculare, così come alla vascolarizzazione corneale, alla perforazione e all’opacità. I protocolli di trattamento convenzionali come i trattamenti antinfiammatori (inibitori ormonali e immunitari, auto siero, farmaci antinfiammatori non steroidei), il trapianto di membrana amniotica o il patch di membrana amniotica sono spesso inadeguati.
Attualmente, il Low-Dose Doxycycline in the Treatment of Corneal Burn trial sta reclutando pazienti nel tentativo di determinare se piccole dosi di doxiciclina orale (50mg BID per due settimane; 50mg QD per 10 settimane) in concerto con doxiciclina topica, possono accelerare la guarigione dell’epitelio corneale dopo un’ustione della superficie oculare e inibire efficacemente l’angiogenesi corneale mediata dall’infiammazione.6
La controversia sui contraccettivi
Per più di 40 anni, c’è stato molto dibattito sull’uso di antibiotici e sul fallimento dei contraccettivi orali. Il primo rapporto che suggerisce una tale interazione è stato pubblicato nel 1971, sulla base di rapporti di casi di donne che hanno sperimentato sanguinamento di rottura durante l’assunzione di contraccettivi orali e l’antibiotico rifampicina (che è classificato come un antibiotico induttore enzimatico).8 Dopo il 1971, diversi altri rapporti sono stati pubblicati suggerendo che altri antibiotici (antibiotici non induttori di enzimi, tra cui doxiciclina) potrebbero anche causare il fallimento della contraccezione orale.8,9 In seguito, la FDA ha creato delle avvertenze ufficiali che consigliavano alle donne di usare metodi di contraccezione di riserva quando prendevano qualsiasi forma di antibiotico insieme alla loro contraccezione orale – in particolare, la rifampicina.9 Tuttavia, è importante notare che molti studi recenti non hanno trovato alcuna prova che suggerisca che gli antibiotici che non inducono l’enzima, in effetti, causino il fallimento della contraccezione orale.9

È importante che i fornitori si tengano aggiornati con le raccomandazioni sui farmaci, al fine di fornire alle loro pazienti donne le informazioni adeguate rispetto agli antibiotici e alla contraccezione orale. Detto questo, se si guarda nel Physicians Drug Reference sotto “interazioni farmacologiche”, indica che la doxiciclina può rendere meno efficaci i contraccettivi orali.10
Così, cosa si dovrebbe fare quando si presenta una paziente donna che ha bisogno di doxiciclina? La ricerca afferma che non c’è un rischio apprezzabile; tuttavia, sotto l’interazione farmaco prescritto è un’indicazione che la contraccezione orale può essere meno efficace. Non sono del tutto sicuro di avere la risposta a questo particolare dilemma, ma se avete intenzione di essere conservatori, allora avvertire le pazienti donne in età fertile di prendere altre precauzioni sembrerebbe essere prudente.
Gli antibiotici sistemici svolgono un ruolo importante nella gestione di diverse condizioni oculari. In optometria, la doxiciclina è l’antibiotico sistemico più comunemente prescritto. Viene utilizzato nella gestione di una varietà di condizioni, tra cui blefarite, MGD e RCE.
Perché la doxiciclina ha una serie di applicazioni, è fondamentale che i medici capiscano sia gli usi che i rischi associati a questo versatile antibiotico. A causa dell’attuale carenza nazionale nella disponibilità di doxiciclina, è importante controllare la disponibilità locale prima di prescriverla.

Doxy in scarsità?
Se avete provato a prescrivere la doxiciclina negli ultimi mesi, potreste aver notato che non è così facile da ottenere come una volta, e che il costo è aumentato drammaticamente. Inoltre, non appare più su molti piani di farmaci da $4/$10.
L’American Society of Health-Profession Pharmacists ha rilasciato un bollettino di carenza di farmaci nel novembre 2013, che includeva la doxiciclina.11 Molte delle aziende produttrici hanno attribuito questo a una scarsità di materie prime.
Se la doxiciclina non è disponibile, può essere necessario un antibiotico alternativo. La minociclina, per esempio, ha un’attività antimicrobica ad ampio spettro paragonabile a quella della doxiciclina. Tuttavia, la doxiciclina è spesso preferita alla minociclina a causa degli effetti avversi associati. Pertanto, una classe di farmaci completamente diversa può essere preferita alla minociclina, a seconda dell’indicazione.
La linea di fondo – quando si sceglie un’alternativa alla doxiciclina, usa il tuo miglior giudizio clinico. Se la doxiciclina è disponibile, non sostituirla se è il chiaro farmaco di scelta per l’indicazione specificata.11

Altri effetti collaterali comuni dell’uso della tetraciclina orale
– Decolorazione permanente dei denti se usata durante l’ultima metà della gravidanza, l’infanzia o la fanciullezza (meno di otto anni di età). Più grande è la dose rispetto al peso corporeo, più intenso è lo scolorimento dello smalto.
– Può diminuire il tasso di crescita del perone nelle nascite premature.
– Fotosensibilità – manifestata da una reazione esagerata di scottatura – può verificarsi, e deve essere interrotta alla prima evidenza di eritema della pelle. Istruire i pazienti a considerare l’uso liberale di protezione solare o sunblock.
– Bruciore epigastrico e distress, disagio addominale, nausea, vomito e diarrea possono verificarsi con uso medio-lungo. La tollerabilità può essere migliorata somministrando questi farmaci con il cibo.
– Può causare un aumento della pressione intracranica (ipertensione intracranica idiopatica) nei giovani neonati – anche se somministrato nelle solite dosi terapeutiche. La pressione ritorna prontamente alla normalità quando la terapia viene interrotta. Questa complicazione si verifica raramente in individui più anziani.
– Crescita eccessiva di microrganismi che non sono influenzati dalla doxiciclina, che può portare a certi tipi di infezioni (per esempio, vaginali).1

Il dottor Lonsberry è professore alla Pacific University di Portland, Ore, ed è il direttore della clinica del Portland Vision Center.
1. Brunton LB, Lazo JS, Parker KL (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. Sezione VII. Chemotherapy of Microbial Diseases, Chapter 55. Protein Synthesis Inhibitors and Miscellaneous Antibacterial Agents. New York: McGraw-Hill; 2005.
2. Yoo SE, Lee DC, Chang MH. L’effetto della terapia con doxiciclina a basso dosaggio nella disfunzione cronica delle ghiandole di Meibomio. Kor J Ophthalmol. 2005 Dec;19(4):258-63.
3. Wang L, Tsang H, Coroneo M. Trattamento della sindrome da erosione corneale ricorrente usando la combinazione di doxiciclina orale e corticosteroide topico. Clin Exp Ophthalmol. 2008 Feb;36(1):8-12.
4. Berman B, Zell D. Doxiciclina dose subantimicrobica: un trattamento unico per rosacea. Cutis. 2005 Apr;75(4):19-24.
5. van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventi per la rosacea. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003262.
6. Liang D, Huang J. Low-dose doxycycline in the treatment of corneal burn. Identificatore: NCT01886560. Disponibile presso: http://clinicaltrials.gov/show/NCT0188656010. Acceduto il 15 gennaio 2014.
7. Krakauer T, Buckley M. Doxiciclina è anti-infiammatorio e inibisce citochine e chemochine indotte da esotossina stafilococcica. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3630-3.
8. Anderson KC, Schwartz MD, Lieu SO. Antibiotici ed efficacia OC. JAAPA. 2013 Jan;26(1):11.
9. Toh S, Mitchell AA, Anderka M, et al. National Birth Defects Prevention Study. Antibiotici e fallimento contraccettivo orale: Uno studio caso-crossover. Contraccezione. 2011 maggio;83(5):418-25.
10. PDR.net. Riassunto della droga. Doxiciclina compresse. Disponibile all’indirizzo: www.pdr.net/drug-summary/doxycycline-tablets?druglabelid=2659. Acceduto il 18 dicembre 2013.
11. Società americana dei farmacisti del sistema sanitario. Bollettino di carenza di droga corrente: Doxiciclina capsule e compresse. Disponibile all’indirizzo: www.ashp.org/DrugShortages/Current/Bulletin.aspx?id=977. Acceduto il 2 dicembre 2013.
12. Weinberg JM. Gli effetti anti-infiammatori delle tetracicline. Cutis. 2005 Apr;75(4): 6-11.