Enzimi epatici elevati (epatite)

Un pannello epatico completo dovrebbe includere le aminotransferasi (AST, ALT), la fosfatasi alcalina, la bilirubina totale e i test di funzionalità epatica: Albumina, tempo di protrombina (PT) e rapporto internazionale normalizzato (INR). In generale, un pannello di enzimi epatici non dovrebbe essere usato come test di screening a causa della sua bassa sensibilità e specificità per identificare una malattia epatica clinicamente significativa. Solo una parte dei volontari sani con una lieve transaminite avrà una malattia epatica clinicamente significativa. Allo stesso modo, un grado significativo di danno epatico cronico può essere nascosto in enzimi epatici leggermente anormali.

L’approccio iniziale agli enzimi epatici elevati dovrebbe determinare il modello di danno epatico come epatocellulare, colestatico o entrambi. La lesione epatocellulare causerà tipicamente transaminasi elevate (AST/ALT) che vengono rilasciate nel siero come risultato della lesione o della morte delle cellule epatiche. Una lesione colestatica causerà un’elevata fosfatasi alcalina e bilirubina sproporzionata rispetto al livello della transaminasi. Questa discussione si concentrerà principalmente sull’interpretazione delle transaminasi elevate o della lesione epatocellulare.

Mentre le transaminasi sono considerate marcatori di una lesione epatocellulare acuta, esse possono essere elevate anche in caso di lesioni ai muscoli, ai reni, al cervello, ai globuli rossi e al piccolo intestino. L’albumina sierica, il PT e l’INR sono utilizzati per valutare la funzione sintetica del fegato e sono più spesso elevati in caso di lesioni epatiche croniche con fibrosi. La funzione sintetica del fegato può essere compromessa anche in caso di grave lesione epatica acuta e questi pazienti avranno un quadro misto con lesioni epatocellulari e colestasi.

Per il paziente ricoverato, è importante determinare se l’anomalia degli enzimi epatici è acuta o se era presente prima del ricovero. Qualsiasi anomalia della funzionalità epatica deve essere valutata nel contesto clinico del paziente e del motivo di fondo dell’ammissione. Anomalie croniche lievi degli enzimi epatici possono essere innocenti e idealmente perseguite in modo non urgente in ambito ambulatoriale.

La diagnosi differenziale per gli enzimi epatici elevati è ampia e il danno non è sempre di origine epatica. Le transaminasi possono essere rilasciate a seguito di lesioni a muscoli, reni, cervello, intestino e globuli rossi. Per le lesioni specifiche del fegato, la differenziale è meglio categorizzata in sette potenziali eziologie.

• Tossico (es. farmaci, alcol, steatoepatite non alcolica);

• Infettivo (es. epatite virale);

• Vascolare (es. coagulo venoso portale, epatopatia congestizia legata all’insufficienza cardiaca);

• Ostruente (es. colestasi acuta che causa una transaminite secondaria);

• Autoimmune (es. epatite autoimmune);

• Maligno (es. linfoma infiltrante);

• Genetico (es. malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina).

Nel paziente ospedalizzato, l’approccio agli enzimi epatici anormali dovrebbe iniziare con la questione del danno acuto o cronico per aiutare a stabilire l’urgenza di ulteriori valutazioni. Una lieve transaminite asintomatica può spesso essere valutata e, se stabile, rinviata per un follow-up ambulatoriale con comunicazione al fornitore di cure primarie. La valutazione di una transaminite acuta richiede una revisione delle malattie croniche, dell’anamnesi sociale, familiare e di viaggio con un’anamnesi completa dei farmaci e dell’ingestione.

La differenziale può essere ristretta dal grado di anormalità dal limite superiore della norma. Una transaminite superiore a 1000 è suggestiva di un’epatite virale acuta, di un danno ischemico, di un danno indotto da farmaci/tossine (più comunemente acetaminofene) o di un’epatite autoimmune. Cause più rare di transaminite superiore a 1000 includono la malattia di Wilson e l’ostruzione biliare acuta.

In confronto, la differenziale per la transaminite lieve (meno di 5 volte il limite superiore della norma) è ampia e deve essere ristretta da un’ulteriore storia clinica che includa fattori di rischio specifici per l’esposizione all’epatite. Le cause più comuni della transaminite lieve di origine epatica includono l’alcol, l’epatite virale acuta/cronica, la steatoepatite non alcolica, la cirrosi, i farmaci/tossine e la malattia celiaca. Le cause meno comuni includono la malattia di Wilson, l’emocromatosi, l’epatite autoimmune e il deficit di alfa-1 antitripsina.

È importante considerare il contesto clinico degli enzimi epatici anormali perché non sono necessariamente dovuti a un danno epatico primario. Per esempio, un paziente che presenta un’ostruzione biliare, una malattia virale sistemica, una pancreatite o un infarto miocardico acuto può avere enzimi epatici anormali come risultato del processo primario. In una paziente incinta con enzimi epatici anormali, è importante considerare la possibilità di emolisi, enzimi epatici elevati, piastrine basse (HELLP) sindrome e rivedere lo striscio di sangue periferico per la prova di anemia emolitica microangiopatica.

I pazienti con enzimi epatici leggermente anormali possono spesso essere asintomatici. Tuttavia, i sintomi che sono associati all’epatite o alla lesione epatica acuta includono febbre, affaticamento, ittero, nausea, distensione addominale, dolore al quadrante superiore destro, urine scure, feci pallide, prurito e dolore riferito alla spalla destra o dolore pleuritico sul lato destro dovuto all’infiammazione della capsula epatica.

È importante chiedere di qualsiasi storia di uso di droghe intravenose (IV) o illecite, quantificare l’assunzione di alcol, l’assunzione di acetaminofene e rivedere tutti i farmaci prescritti così come qualsiasi farmaco/ rimedio a base di erbe ottenuto al banco. I medici dovrebbero rivedere la storia dei viaggi, le esposizioni sessuali, i tatuaggi, la storia delle trasfusioni di sangue, il trauma o la chirurgia. L’anamnesi clinica pertinente include qualsiasi malattia gastrointestinale precedente, gravidanza, esposizioni al sangue, febbri, esposizioni alimentari e contatti malati.

Rilevamenti di lesioni epatiche acute:

Tenerezza del quadrante superiore destro, segno di Murphy positivo, epatomegalia, splenomegalia, ittero, prurite, malessere e febbre.

Riscontri di lesioni epatiche croniche (aspecifiche):

Riduzione muscolare prossimale, eritema palmare, caput medusa (vene addominali dilatate), splenomegalia, angiomi a ragno, ginecomastia, edema degli arti inferiori, ascite, contratture di Duputruyen, atrofia testicolare, alterazione della mente, encefalopatia epatica e asterixis.

• Il pannello epatico di base (AST, ALT, Alk Phos, bilirubina totale) aiuterà a determinare il modello di danno (epatocellulare contro colestatico).

• Valutare la funzione epatica sintetica con albumina, PT e INR.

• Schermo tossicologico del siero e delle urine per ingestioni che potrebbero portare a lesioni epatiche acute (fare riferimento al nomogramma dell’acetaminofene se c’è qualche dubbio di sovradosaggio data la potenziale reversibilità delle lesioni associate alla somministrazione di N-acetilcisteina).

• Il rapporto >2AST:ALT suggerisce un danno epatico legato all’alcol.

• Panel dell’epatite virale per valutare l’epatite cronica B/C o l’epatite acuta A/B.

• L’ecografia del quadrante superiore destro può valutare il parenchima epatico per l’infiltrazione di grasso associato alla steatoepatite non alcolica ed escludere l’ostruzione biliare.

• Gli indici di ferro aiuteranno ad escludere l’emocromatosi.

Al fine di valutare le fonti non epatiche della transaminite, controllare la funzione tiroidea, la creatinina chinasi per le lesioni muscolari, l’anti-tTG (glutaminasi transtissue) per la malattia celiaca e considerare lo stato nutrizionale come una potenziale fonte di lesioni epatiche.

Altre cause virali comuni di transaminite includono il virus Epstein Barr (EBV), il virus dell’immunodeficienza umana acuta (HIV), il citomegalovirus (CMV) e il virus herpes simplex (HSV).

Se l’eziologia della lesione epatica rimane poco chiara dopo aver completato la valutazione di cui sopra, considerare il controllo dell’antibiotico antinucleare (ANA), dell’anticorpo anti muscolo liscio (epatite autoimmune), dell’anticorpo antimitocondriale (cirrosi biliare primaria) e della ceruloplasmina con livelli di rame nel siero e nelle urine (malattia di Wilson). Tuttavia, a questo punto è probabilmente indicato un consulto con la gastroenterologia o uno specialista del fegato.

Immagini del fegato:

• L’ecografia del quadrante superiore destro è usata per valutare le anomalie dell’albero biliare e spesso può fornire una valutazione del parenchima epatico. L’aggiunta del doppler aiuterà a valutare le anomalie vascolari come il coagulo venoso portale.

• La risonanza magnetica del fegato (MRI) è usata per valutare il parenchima epatico, le lesioni epatiche discrete e per studiare i processi infiltrativi.

• La tomografia computerizzata (TC) dell’addome aiuterà a identificare le lesioni di massa all’interno del fegato, ma queste raramente causano una transaminite a meno che non siano diffusamente infiltranti (es. colangiocarcinoma, infiltrazione epatica linfomatosa e carcinoma epatocellulare avanzato).

Il pannello epatico di base aiuta a determinare se il danno è principalmente di natura epatocellulare o colestatica. È importante rivedere le misurazioni di base per stabilire l’acuità della lesione.

Un’albumina bassa o un INR elevato in assenza di malnutrizione dovrebbero far temere un grado significativo di lesione epatica acuta o una cirrosi di lunga durata.

Il riscontro di una lesione epatica acuta con un alto livello di acetaminofene nel siero dovrebbe indurre a rivedere il nomogramma dell’acetaminofene con considerazione del trattamento con n-acetilcisteina. La gastroenterologia dovrebbe essere coinvolta presto perché questi pazienti possono progredire rapidamente verso un’insufficienza epatica schiacciante.

Un rapporto AST: Un rapporto AST: ALT di 2:1 è suggestivo di un danno epatico alcol-correlato, ma è meno utile nei pazienti con cirrosi. I livelli sierici di AST sono solitamente elevati a 2-6 volte il limite superiore del normale nell’epatite alcolica grave. Livelli AST > 500 unità internazionali/litro (IU/L) o ALT > 200 IU/L suggeriscono un’eziologia alternativa.

L’epatite virale acuta A viene diagnosticata con un’immunoglobulina M (IgM) positiva per l’epatite A, mentre un’immunoglobulina G (IgG) positiva per l’epatite A suggerisce una storia di infezione da epatite A o una precedente vaccinazione per l’epatite A.

L’epatite virale acuta B viene diagnosticata con un antigene di superficie dell’epatite B positivo o un nucleo IgM anti-epatite B. Un anticorpo di superficie dell’epatite B positivo suggerisce una precedente immunizzazione per l’epatite B o una precedente infezione con probabile clearance. Si prega di consultare la sezione sull’epatite virale B per un’ulteriore interpretazione delle sierologie dell’epatite B.

La conversione acuta all’epatite C è spesso asintomatica e qualsiasi paziente con un anticorpo dell’epatite C positivo è stato esposto al virus. Molti di questi pazienti svilupperanno un’epatite C cronica e possono richiedere un rinvio in gastroenterologia per considerare le opzioni di trattamento antivirale.

L’infezione cronica da epatite C da sola non causa transaminasi >1000 IU/L. Tuttavia, quando è visto in combinazione con un secondo insulto epatico come l’epatite A acuta o lesioni epatiche legate all’acetaminofene, l’effetto combinato può provocare transaminasi >1000 IU/L.

Una ferritina di >1000 nanogrammi/litro con un rapporto Fe/TIBC >50% per le donne e >60% per gli uomini suggerisce la possibilità di emocromatosi e giustifica il rinvio a gastroenterologia.

Nel paziente ospedalizzato, la scoperta di una nuova transaminite può spesso essere attribuita a un farmaco appena introdotto o a una lesione ischemica derivante da un evento ipotensivo. È importante rivedere i segni vitali durante l’ospedalizzazione ed eseguire una revisione completa dei farmaci somministrati per rimuovere qualsiasi potenziale colpevole. La transaminite da un effetto avverso dei farmaci può richiedere tempo per risolversi e dovrebbe essere seguita 2-4 settimane dopo la dimissione dal fornitore primario. La transaminite da lesione ischemica in genere raggiunge il picco entro pochi giorni dall’evento scatenante e dovrebbe risolversi entro 7-10 giorni. I test di funzionalità epatica devono essere seguiti per assicurare la risoluzione.

In presenza di epatite acuta e tempo di protrombina prolungato di ~ 4-6 secondi o più (INR ≥ 1,5) con evidenza di un sensore alterato, la diagnosi di insufficienza epatica acuta è stata stabilita. Questo richiede un ricovero in ospedale, con considerazione della gestione dell’unità di terapia intensiva, e un consulto gastroenterologico.

L’epatite C IgM non ha molta utilità clinica perché la conversione acuta è spesso asintomatica.

L’ecografia del quadrante superiore destro è una modalità di imaging meglio utilizzata per valutare le anomalie dell’albero biliare. È uno studio che dipende dall’operatore e non è sempre un test affidabile per i cambiamenti parenchimali del fegato. L’ecografia RUQ spesso non sarà rivelatrice se la valutazione di laboratorio suggerisce un danno epatocellulare senza colestasi.

La TC dell’addome non è un metodo affidabile per valutare l’albero biliare.

Un paziente asintomatico con una transaminite stabile lieve (meno di 2 volte il limite superiore della norma) può essere meglio lavorato in ambito ambulatoriale. È importante indagare sulla cronicità di questa anomalia e comunicare questi risultati di laboratorio al medico di base prima della dimissione.

L’insufficienza epatica acuta si riferisce a un rapido deterioramento della funzione epatica con evidenza di stato mentale alterato e funzione sintetica compromessa con un INR elevato. Le cause più comuni includono lesioni epatiche indotte da farmaci, epatite virale, epatite autoimmune e ipoperfusione (shock epatico). Questi pazienti possono deteriorare rapidamente e richiedono uno stretto monitoraggio della funzione sintetica (INR) con valutazione seriale dello stato mentale. L’Associazione americana per lo studio delle malattie del fegato (AASLD) suggerisce che tutti questi pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedale e spesso richiedono un monitoraggio a livello di unità di terapia intensiva.

In qualsiasi paziente che presenta un’insufficienza epatica acuta, è importante escludere un’overdose di acetaminofene a causa della potenziale reversibilità. La storia clinica, gli screening tossicologici su siero/urina e la funzione epatica sintetica devono essere valutati rapidamente. Se questi suggeriscono la possibilità di un’overdose di acetaminofene, il trattamento con N-acetilcisteina dovrebbe iniziare immediatamente sulla base del nomogramma dell’acetaminofene. La gastroenterologia deve essere coinvolta in quanto questi pazienti possono avere bisogno di un riferimento per la valutazione del trapianto di fegato.

Se la lesione epatica acuta è attribuita all’epatite virale acuta o all’ipoperfusione, le transaminasi devono essere monitorate regolarmente per stabilire i livelli di picco. I pazienti necessitano di cure di supporto, nutrizione ed evitare qualsiasi potenziale tossina epatica, specialmente l’acetaminofene. Se la lesione epatica è dovuta a un’ostruzione biliare acuta, la chirurgia o il GI interventista devono essere coinvolti per aiutare la decompressione dell’albero biliare. Se si pensa che la transaminite sia molto probabilmente dovuta a un’epatite autoimmune, occorre coinvolgere la gastroenterologia e considerare l’immunosoppressione.

Nell’epatite alcolica la gestione si basa sulla gravità della malattia. Per determinare la gravità e la prognosi è necessario calcolare la funzione discriminante di Maddrey (MDF) e il punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) del paziente. Per i pazienti con una MDF >32, dovrebbe essere considerato un ciclo di quattro settimane di prednisolone. Nei pazienti con MDF >32 e controindicazioni alla terapia corticosteroidea, dovrebbe essere considerato un ciclo di quattro settimane di terapia con pentossifillina.

La scoperta di una lieve transaminite asintomatica è comune nel paziente ospedalizzato. La comunicazione con il fornitore di cure primarie aiuterà a stabilire la cronicità e può aiutare a determinare l’urgenza del ricovero in ospedale. Se è acuta, è importante considerare se è l’effetto collaterale di un farmaco, il risultato di un evento ipotensivo o legato al processo primario che ha portato al ricovero. Una volta che tutti i potenziali farmaci incriminati sono stati sospesi, la pressione sanguigna normalizzata e il processo primario trattato, i test di funzionalità epatica dovrebbero essere rivisti per monitorare la risoluzione.

Green, RM, Flamm, S. “AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry tests”. Gastroenterologia. vol. 123. 2002. pp. 1367-84.

Krier, M, Ahmed, A. “Il paziente ambulatoriale asintomatico con test di funzionalità epatica anormale”. Clin Liver Dis. vol. 13. 2009 maggio. pp. 167-77.

Polson, J, Lee, WM. “AASLD Position Paper: la gestione dell’insufficienza epatica acuta”. Epatologia. vol. 41. 2005 maggio. pp. 1179-97.

Clark, JM, Brancati, FL, Diehl, AM. “La prevalenza e l’eziologia dei livelli elevati di aminotransferasi negli Stati Uniti”. Am J Gastroenterol. vol. 98. 2003. pp. 960-967.

Lee, WM, Larson, AM, Stravitz, RT. “AASLD Position Paper: La gestione dell’insufficienza epatica acuta: Aggiornamento 2011”. Hepatology. 2011 Sept.

O’Shea, RS. “AASLD Practice Guidelines: Malattia epatica alcolica”. Epatologia. vol. 51. 2010 Jan. pp. 307-328.