Estradiolo

L’estradiolo è responsabile della regolazione dei cicli riproduttivi femminili estrale e mestruale e dello sviluppo e del mantenimento delle caratteristiche sessuali secondarie femminili.3,4 L’estradiolo svolge un ruolo chiave nella maturazione delle cellule germinali e in numerosi altri processi non specifici del genere, tra cui la crescita, il metabolismo osseo, la maturazione del sistema nervoso e la risposta endoteliale. Gli estrogeni sono fondamentali per il normale sviluppo e mantenimento del seno e dell’utero.5 Tuttavia, livelli eccessivi di estrogeni possono promuovere la proliferazione cellulare e possono aumentare il rischio di sviluppare il cancro al seno e all’utero, nonché l’endometriosi uterina.5

I tre principali estrogeni presenti in natura nelle donne sono estrone (E1), estradiolo (E2) ed estriolo (E3). E2 è l’estrogeno predominante durante gli anni riproduttivi, sia in termini di livelli sierici assoluti che in termini di attività estrogenica.3 Durante la menopausa, un drastico calo della produzione di E2 lascia l’estrone come estrogeno predominante in circolazione. L’estriolo è il principale estrogeno della gravidanza, ma non gioca un ruolo significativo nelle donne non gravide o negli uomini.3 La concentrazione di E2 negli uomini è molto più bassa che nelle donne in età riproduttiva. Tutti gli estrogeni sono sintetizzati dai precursori degli androgeni dall’enzima aromatasi.3,5 L’aromatasi converte i substrati androgeni androstenedione, testosterone e 16-idrossitestosterone nei corrispondenti estrogeni: estrone, estradiolo ed estriolo.5 L’E2 è prodotto principalmente nelle ovaie e nei testicoli dall’aromatizzazione del testosterone.3 Una quantità minore di E2 è prodotta nelle ghiandole surrenali e in alcuni siti periferici, soprattutto nel tessuto adiposo. La maggior parte dell’estrone circolante deriva dall’aromatizzazione periferica dell’androstenedione (principalmente nella ghiandola surrenale). E2 ed E1 possono essere convertiti l’uno nell’altro, ed entrambi sono inattivati tramite idrossilazione e coniugazione. L’E2 dimostra da due a cinque volte la potenza biologica dell’E1.3

L’importanza del test dell’E2 e la necessità di misurazioni affidabili e accurate dell’estradiolo in tutto l’intervallo analitico sono sottolineate in diverse pubblicazioni recenti.6-8 LabCorp offre un estradiolo sensibile mediante LC/MS (140244). La misurazione dell’E2 nel siero ha un ruolo fondamentale nella valutazione della funzione riproduttiva nelle donne e nella valutazione dell’infertilità, dell’oligomenorrea e dello stato della menopausa. L’E2 è comunemente misurata per monitorare l’induzione dell’ovulazione, così come durante la preparazione per la fecondazione in vitro. A causa delle concentrazioni sieriche relativamente elevate di E2 in questi pazienti, i metodi di dosaggio automatico facilmente disponibili con una sensibilità modesta soddisfano i requisiti clinici.

Femmina adulta. Nelle donne in premenopausa, i livelli di E2, insieme all’ormone luteinizzante (LH) e all’ormone follicolo-stimolante (FSH), delineano la fase del ciclo mestruale.3 I livelli di E2 sono più bassi durante la fase follicolare iniziale e aumentano gradualmente. Due o tre giorni prima dell’ovulazione, i livelli di estradiolo iniziano ad aumentare molto più rapidamente fino ad un picco appena prima dell’ovulazione. Questo drammatico aumento dei livelli circolanti di E2 induce un aumento di LH e FSH. I livelli di E2 diminuiscono modestamente durante la fase ovulatoria e poi aumentano di nuovo gradualmente fino alla metà della fase luteale e infine diminuiscono di nuovo ai livelli follicolari iniziali.

La valutazione dei livelli di E2 è utile per la valutazione di ipogonadismo e oligomenorrea nelle donne. La diminuzione della produzione ovarica di estrogeni è classificata come ipergonadotropa o ipogonadotropa, a seconda che la malattia sia di origine gonadica o ipofisaria/ipotalamica.9-11 La misurazione delle gonadotropine (LH e FSH) è fondamentale per differenziare questi due stati di basso estradiolo. Le cause principali dell’insufficienza gonadica primaria (ipergonadotropa) sono genetiche (sindrome di Turner, insufficienza ovarica prematura familiare), autoimmuni (insufficienza ovarica autoimmune, sindrome da insufficienza endocrina polighiandolare autoimmune di tipo II) e tossiche (legate alla chemioterapia o alla radioterapia per malattie maligne).

Bassa E2 con LH e/o FSH bassi o inappropriatamente “normali” nelle giovani donne adulte è coerente con l’ipogonadismo ipogonadotrofico.11-13 Questo può essere causato da un’insufficienza ipotalamica o ipofisaria dovuta a condizioni che includono il deficit ormonale ipofisario multiplo e la sindrome di Kallmann. Il workup diagnostico include la misurazione dell’E2, insieme alle gonadotropine ipofisarie e alla prolattina e, possibilmente, l’imaging. Questa presentazione endocrina può essere causata da fame, sovraffaticamento, grave stress fisico o emotivo e abuso di droghe/alcol. Mentre i primi studi suggerivano che i livelli di E2 potessero essere utilizzati per prevedere la riserva ovarica in donne in età riproduttiva sottoposte a procedure di riproduzione assistita, studi più recenti hanno trovato questo marcatore meno utile.14 La misurazione dell’estradiolo è utile per valutare lo stato dell’induzione dell’ovulazione in donne con ipogonadismo ipogonadotropo,15 e per la previsione e la prevenzione della sindrome da iperstimolazione ovarica in pazienti sottoposte a riproduzione assistita.16

Normale o alto E2 con periodi mestruali irregolari o assenti è suggestivo di una possibile sindrome dell’ovaio policistico, tumori che producono androgeni o estrogeni. In questi casi, la misurazione dell’androstenedione totale e biodisponibile, del deidroepiandrosterone (solfato) e della globulina legante gli ormoni sessuali può aiutare nella diagnosi differenziale.

Il sito principale della biosintesi degli estrogeni nella donna non incinta in premenopausa sono le cellule della granulosa ovarica; tuttavia, il tessuto adiposo diventa una fonte principale di estradiolo circolante nelle donne in postmenopausa.3 Dopo la menopausa, l’androstenedione, secreto dalla ghiandola surrenale, viene convertito in estrone nel tessuto adiposo.3 La conversione dell’androstenedione plasmatico in estrone aumenta con l’eccesso di peso corporeo nelle donne in pre e postmenopausa.3 L’estrone viene poi eventualmente convertito in estradiolo dagli enzimi 17-β-idrossisteroidi deidrogenasi presenti nei tessuti periferici.3

La misurazione del livello di E2, insieme all’FSH e/o all’ormone anti-Mülleriano (AMH) può essere utile per prevedere i tempi della transizione alla menopausa.17,18 Un ampio studio di popolazione (Randolph) ha scoperto che il livello medio di E2 ha iniziato a diminuire circa due anni prima dell’ultimo periodo mestruale (FMP) e ha mostrato un tasso massimo di cambiamento al FMP. Il livello medio di E2 si stabilizzò ad un livello menopausale circa due anni dopo la FMP.17 E’ necessario un test di estradiolo sensibile per misurare accuratamente i livelli di E2 nelle donne in postmenopausa. Le attuali raccomandazioni per la sostituzione ormonale femminile in postmenopausa sono di somministrare la terapia nelle dosi più piccole e benefiche per il più breve tempo possibile. La sostituzione degli estrogeni nelle donne in età riproduttiva dovrebbe mirare a imitare il più possibile i livelli di estrogeni naturali, mentre i livelli nelle donne in menopausa dovrebbero essere tenuti vicino al limite inferiore del range di riferimento femminile in premenopausa. Le donne in postmenopausa con livelli più bassi di E2 sono a maggior rischio di fratture osteoporotiche, mentre livelli più alti di estradiolo sono associati a un maggior rischio di tumori maligni e malattie cardiovascolari.19,20 La misurazione accurata dell’E2 nelle donne che ricevono una sostituzione ormonale può avere un ruolo nell’ottimizzazione della terapia.

Gonadotropin receptor hormone (GNRH) analogues sono usati terapeuticamente per ridurre la produzione ovarica di estradiolo nei disturbi dipendenti dall’ormone sessuale, compresi l’endometriosi e i fibromi uterini.21 Gli inibitori dell’aromatasi sono anche usati terapeuticamente per ridurre i livelli di estrogeni circolanti (E2 ed E1) in condizioni iperestrogeniche (cioè, endometriosi nelle donne e ginecomastia negli uomini) e nei tumori maligni sensibili agli estrogeni.22-26 La soppressione completa o quasi completa della produzione di estradiolo indotta da questi trattamenti produce bassi livelli sierici che possono essere misurati accuratamente solo con metodi sensibili.27 Vedere Estradiolo, sensibile (LC/MS).

Maschio adulto. L’uso di un test LC/MS sensibile per la misurazione dell’E2 nel siero dei maschi è preferibile ai test immunologici diretti per la sua maggiore sensibilità e la minore interferenza da parte di altri steroidi.28 Vedere LabCorp test Estradiol, Sensitive (LC/MS) . Nei maschi, l’estradiolo è presente a basse concentrazioni nel sangue, ma è straordinariamente alto nello sperma.3 L’estradiolo svolge un ruolo importante nella funzione epididimale e nella maturazione degli spermatozoi ed è essenziale per la normale spermatogenesi e motilità degli spermatozoi.3

La ginecomastia si riferisce a una sindrome di femminilizzazione anormale con rigonfiamento del tessuto mammario nei ragazzi o negli uomini, causata da uno squilibrio degli ormoni estrogeni e testosterone.29 La ginecomastia è comune durante la pubertà nei ragazzi e può essere vista nei maschi più anziani a causa di un aumento dei livelli di estrogeni legati all’obesità (maggiore attività dell’aromatasi), diminuzione della clearance epatica, ingestione di estrogeni e tumori produttori di estrogeni. La ginecomastia asintomatica è comune negli uomini anziani, ma gli individui che presentano ginecomastia di recente insorgenza (associata a dolore e tenerezza) possono richiedere un controllo clinico.29 La ginecomastia e altri segni di femminilizzazione maschile possono essere causati da un aumento assoluto di E2 e/o E1. I testicoli possono secernere direttamente troppo estradiolo a causa di un tumore delle cellule di Leydig o del Sertoli. Possono anche secernere estradiolo indirettamente attraverso l’effetto stimolatorio di un tumore secernente gonadotropina corionica umana di origine gonadica o extragonadica.29 In alternativa, gli uomini con normali livelli di estrogeni possono sviluppare ginecomastia, se i livelli di testosterone sono bassi a causa di un fallimento testicolare primario/secondario, con conseguente rapporto estrogeno/androgeno anormalmente elevato. La femminilizzazione può anche verificarsi in uomini trattati con terapia antiandrogena o farmaci con effetti antiandrogeni (ad esempio, spironolattone, digitale). Al contrario, gli individui con elevati livelli di androgeni mostreranno spesso ginecomastia causata dalla produzione di estrogeni catalizzata dall’aromatasi.

Gli estrogeni (e gli androgeni) svolgono un ruolo importante nella normale fisiologia dello scheletro in entrambi i sessi.3 I maschi con livelli di estrogeni diminuiti (a causa del deficit congenito di aromatasi) o insensibilità agli estrogeni (a causa del deficit del recettore degli estrogeni) hanno un fenotipo caratteristico per quanto riguarda lo sviluppo osseo.3,25 Questi maschi mostrano un significativo aumento dell’altezza complessiva dovuto alla mancanza di chiusura epifisaria indotta dagli estrogeni.25 L’importanza dell’estradiolo nella salute delle ossa è ulteriormente supportata dal fatto che i livelli di estradiolo si correlano meglio con la densità minerale ossea rispetto ai livelli di testosterone negli uomini che invecchiano.25 La Endocrine Society ha recentemente riportato che bassi livelli di estradiolo sono associati ad un aumento del rischio di fratture e ad una perdita ossea accelerata negli uomini anziani.30

Bambini e adolescenti. È necessario un metodo sensibile per misurare accuratamente le concentrazioni di E2 presenti nei ragazzi e nelle ragazze in età prepuberale. Vedere il test LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . I livelli nei ragazzi e nelle ragazze più pesanti sono generalmente più bassi che nelle ragazze di peso normale.31,32 Gli steroidi surrenali tendono ad aumentare prima degli steroidi gonadici all’inizio della transizione puberale.31 Nelle ragazze, le concentrazioni di E2 aumentano poco prima dello sviluppo del seno.31

Nella pubertà precoce (PP), l’estradiolo e le gonadotropine, LH e FSH, tendono ad essere al di sopra del range prepuberale.33 La misurazione dell’E2 nei bambini con sospetto di PP viene eseguita per supportare la diagnosi e per determinare l’origine della condizione o della malattia. La fonte dell’aumento dell’estradiolo può essere costituita da estrogeni esogeni o da una cisti ovarica che ha prodotto estrogeni transitori. L’elevazione di E1 o E2 da sola suggerisce una pubertà pseudoprecoce, forse dovuta a un tumore che produce steroidi.

Non è normale che un’adolescente sia amenorroica per più di tre mesi, anche nei primi anni ginecologici,34 e la durata del ciclo mestruale persistentemente fuori dai 21 ai 45 giorni nelle adolescenti è insolita.35 Poiché la carenza di estrogeni è un fattore di rischio per lo sviluppo successivo dell’osteoporosi e delle malattie cardiovascolari, si raccomanda un workup che includa una misurazione sensibile dell’E2 per le ragazze adolescenti e le donne con una funzione ipotalamo-ipofisi-gonadi potenzialmente disordinata.11,34 Estrogeni persistentemente bassi e gonadotropine elevate nei bambini con pubertà ritardata suggeriscono un’insufficienza ovarica primaria, mentre gonadotropine basse suggeriscono un ipogonadismo ipogonadotrofico. In quest’ultimo caso, la sindrome di Kallmann (o disturbi correlati) o i tumori ipotalamici/ipofisari devono essere esclusi nei bambini ben nutriti.36 Sia i livelli di E2 che di E1 sono molto bassi o non rilevabili nei bambini con deficit di aromatasi.35 Le bambine affette hanno ipogonadismo ipergonadotropo, non riescono a sviluppare caratteristiche sessuali secondarie e mostrano una progressiva virilizzazione.35 I ragazzi affetti presentano una normale differenziazione sessuale maschile e maturazione puberale. Tuttavia, i ragazzi con deficit di aromatasi sono tipicamente estremamente alti con proporzioni eunucoidi e crescita lineare continua in età adulta, chiusura epifisaria gravemente ritardata e osteoporosi dovuta alla carenza di estrogeni. La misurazione altamente sensibile dell’E2 può essere utile nella valutazione dell’efficacia terapeutica della sostituzione estrogenica nelle ragazze ipogonadiche.32