ESTRING 7,5 microgrammi/24 ore

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici dovrebbe essere intrapresa almeno annualmente e la TOS dovrebbe essere continuata solo finché il beneficio supera il rischio.

L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole che nelle donne più anziane.

Esame medico/follow-up

La valutazione di ogni donna prima di prendere la terapia ormonale sostitutiva (e ad intervalli regolari in seguito) dovrebbe includere una storia medica personale e familiare. L’esame fisico deve essere guidato da questa e dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4) per questo prodotto. Durante la valutazione di ogni singola donna, l’esame clinico del seno e l’esame pelvico devono essere eseguiti laddove clinicamente indicato piuttosto che come procedura di routine. Le donne devono essere incoraggiate a partecipare al programma nazionale di screening del cancro cervicale (citologia cervicale) e al programma nazionale di screening del cancro al seno (mammografia) come appropriato per la loro età. Alcune donne potrebbero non essere adatte al trattamento con il sistema di rilascio vaginale ESTRING, in particolare quelle con vagine corte e strette a causa di precedenti interventi chirurgici, o gli effetti dell’atrofia vaginale, o quelle con un grado di prolasso utero-vaginale abbastanza grave da impedire la ritenzione dell’anello.

Inoltre, qualsiasi donna con sintomi/segni di perdite vaginali anormali, disagio vaginale o sanguinamento vaginale dovrebbe essere esaminata completamente, per escludere ulcerazioni, infezioni o vaginiti atrofiche non responsive. I segni minori di irritazione sono spesso transitori.

Ogni donna che sperimenta un disagio persistente o grave dovuto alla presenza dell’anello o un movimento eccessivo dell’anello deve essere ritirata dal trattamento. Anche le pazienti con segni di ulcerazione o infiammazione grave dovuti a vaginite atrofica non responsiva devono essere ritirate dal trattamento.

Ci sono state rare segnalazioni di aderenza dell’anello alla parete vaginale, rendendo difficile la rimozione dell’anello. Alcuni casi hanno richiesto la rimozione chirurgica degli anelli vaginali.

Le pazienti con infezione vaginale devono essere trattate in modo appropriato. In caso di terapia sistemica, il trattamento con il sistema di rilascio vaginale ESTRING può continuare senza interruzione. Tuttavia, la rimozione di ESTRING vaginal delivery system deve essere presa in considerazione durante l’uso di altri preparati vaginali.

Sono stati registrati casi di caduta dell’anello e di movimento dell’anello, generalmente durante la defecazione. Pertanto, se la donna è costipata dovrebbe rimuovere l’anello prima della defecazione. Ci possono essere anche altri casi in cui alcune donne desiderano rimuovere l’anello, ad esempio prima del rapporto sessuale.

I pazienti in trattamento a lungo termine con corticosteroidi o quelli con condizioni che causano una scarsa integrità della pelle, ad es, Il profilo farmacocinetico del sistema di rilascio vaginale ESTRING mostra che vi è un basso assorbimento sistemico di estradiolo (vedere paragrafo 5.2).2), tuttavia, trattandosi di un prodotto per la terapia ormonale sostitutiva, è necessario considerare quanto segue, in particolare per l’uso a lungo termine o ripetuto di questo prodotto.

Condizioni che richiedono supervisione

Se una delle seguenti condizioni è presente, si è verificata in precedenza e/o è stata aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente controllata. Si deve tener conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con ESTRING sistema di rilascio vaginale, in particolare:

– Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi

– Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere sotto)

– Fattori di rischio per tumori estrogeno dipendenti, ad es, ereditarietà di 1° grado per il cancro al seno

– Ipertensione

– Disturbi epatici (es, adenoma epatico)

– Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

– Colelitiasi

– Emicrania o mal di testa (grave)

– Lupus eritematoso sistemico

– Una storia di iperplasia endometriale iperplasia endometriale (vedere sotto)

– Epilessia

– Asma

– Otosclerosi

Il profilo farmacocinetico di ESTRING mostra che l’assorbimento sistemico di estradiolo durante il trattamento è molto basso (vedere paragrafo 5.2). Per questo motivo, la ricomparsa o l’aggravamento delle condizioni sopra menzionate è meno probabile che con il trattamento estrogenico sistemico.

Ragioni per la sospensione immediata della terapia

La terapia deve essere interrotta nel caso in cui venga scoperta una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

– Ittero o deterioramento della funzionalità epatica

– Aumento significativo della pressione sanguigna

– Nuova insorgenza di emicrania

– Gravidanza

Iperplasia e carcinoma endometriale

Le donne con utero intatto con sanguinamento anomalo di eziologia sconosciuta o le donne con utero intatto che sono state precedentemente trattate con estrogeni non opposti devono essere esaminate con particolare attenzione al fine di escludere un’iperstimolazione/malignità dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con ESTRING.

Nelle donne con utero intatto il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati.

Per i prodotti a base di estrogeni per applicazione vaginale la cui esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro il normale range postmenopausale (sistema di rilascio vaginale ESTRING), non si raccomanda di aggiungere un progestinico.

Come regola generale, la terapia estrogenica sostitutiva non deve essere prescritta per più di un anno senza che sia stato eseguito un altro esame fisico, compreso quello ginecologico.

La sicurezza endometriale dell’uso a lungo termine (più di un anno) o ripetuto di estrogeni locali somministrati per via vaginale è incerta. Pertanto, se ripetuto, il trattamento deve essere rivisto almeno annualmente, con particolare attenzione ad eventuali sintomi di iperplasia o carcinoma endometriale.

La donna deve essere avvisata di contattare il suo medico in caso di sanguinamento o spotting durante il trattamento con ESTRING. Se il sanguinamento o lo spotting compaiono in qualsiasi momento della terapia, il motivo deve essere indagato, il che può includere una biopsia endometriale per escludere una neoplasia endometriale.

La stimolazione estrogenica non contrastata può portare a trasformazione premaligna o maligna nei focolai residui di endometriosi. Pertanto, si consiglia cautela nell’uso di questo prodotto in donne che hanno subito un’isterectomia a causa dell’endometriosi, specialmente se è noto che hanno un’endometriosi residua.

I seguenti rischi sono stati associati alla TOS sistemica e si applicano in misura minore ai prodotti estrogeni per applicazione vaginale la cui esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro il normale range postmenopausale. Tuttavia, dovrebbero essere considerati in caso di uso a lungo termine o ripetuto di questo prodotto.

Cancro al seno

L’evidenza epidemiologica di una grande meta-analisi non suggerisce un aumento del rischio di cancro al seno in donne senza storia di cancro al seno che assumono estrogeni applicati vaginalmente a basse dosi. Non è noto se gli estrogeni vaginali a basso dosaggio stimolino la recidiva del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno.

L’evidenza epidemiologica di una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono TOS sistemica a base di soli estrogeni, che diventa evidente entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo la sospensione.

Tromboembolia venosa

La TOS sistemica è associata a un rischio di 1,3-3 volte superiore di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che in seguito (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con stati trombofilici noti hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è quindi controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, interventi chirurgici importanti, immobilizzazione prolungata, obesità (BMI > 30 kg/m2), gravidanza/periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico (SLE) e cancro. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.

Come in tutti i pazienti post-operatori, è necessario prendere in considerazione misure profilattiche per prevenire il TEV dopo un intervento chirurgico. Se l’immobilizzazione prolungata deve seguire un intervento chirurgico elettivo, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ricominciato finché la donna non è completamente mobilizzata.

Nelle donne senza storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere offerto dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici sono identificati dallo screening).

Se viene identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è “grave” (per esempio, carenze di antitrombina, proteina S, o proteina C o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata.

Le donne già in trattamento anticoagulante cronico richiedono un’attenta considerazione del rischio di beneficio dell’uso della TOS.

Se il TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso. Ai pazienti deve essere detto di contattare immediatamente il proprio medico quando sono a conoscenza di un potenziale sintomo tromboembolico (ad es, gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).

Malattia dell’arteria coronaria (CAD)

Solo estrogeni

Dati randomizzati controllati non hanno trovato un aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che usano una terapia sistemica a base di soli estrogeni.

Ischemia

La terapia sistemica con soli estrogeni è associata ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente osservate.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema, in particolare nei pazienti con angioedema ereditario.

Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la sostituzione estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva, poiché con la terapia estrogenica in questa condizione sono stati riportati rari casi di grandi aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano a pancreatite.

Il rapporto tra preesistente ipertrigliceridemia e la terapia estrogenica vaginale locale a basse dosi non è noto.

Gli estrogeni aumentano la globulina legante la tiroide (TBG), portando ad un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante (come misurato dallo iodio legato alle proteine (PBI)), dei livelli di T4 (per colonna o per radio-immunodosaggio) o di T3 (per radio-immunodosaggio). L’assorbimento della resina T3 è diminuito, riflettendo l’elevata TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, cioè la globulina legante i corticoidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Il basso assorbimento sistemico dell’estradiolo con la somministrazione vaginale (vedere paragrafo 5.2) può comportare effetti meno pronunciati sulle proteine plasmatiche di legame rispetto agli ormoni orali.

L’uso della TOS non migliora le funzioni cognitive. C’è una certa evidenza di un aumento del rischio di demenza probabile nelle donne che iniziano ad usare una TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età.

In rari casi sono stati osservati tumori epatici benigni e in casi ancora più rari maligni che hanno portato in casi isolati ad un’emorragia intra-addominale pericolosa per la vita dopo l’uso di sostanze ormonali come quelle contenute in ESTRING. Se si verificano gravi disturbi dell’addome superiore, fegato ingrossato o segni di emorragia intra-addominale, un tumore del fegato deve essere considerato nella diagnosi differenziale.

Le donne che possono essere a rischio di gravidanza devono essere consigliate di aderire a metodi contraccettivi non ormonali.

Il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina può cambiare in conseguenza dell’effetto sulla tolleranza al glucosio.