Exelon

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Anche se il preciso meccanismo d’azione della rivastigmina è sconosciuto, si pensa che eserciti il suo effetto terapeutico migliorando la funzione colinergica. Questo si realizza aumentando la concentrazione di acetilcolina attraverso l’inibizione reversibile della sua idrolisi da parte della colinesterasi. Pertanto, l’effetto della rivastigmina può diminuire come il processo di malattiaadvances e meno neuroni colinergici rimangono funzionalmente intatti. Non ci sono prove che la rivastigmina alteri il decorso del processo demenziale sottostante.

Farmacodinamica

Dopo una dose di 6 mg di rivastigmina, l’attività anticolinesterasica è presente nel liquido cerebrospinale (CSF) per circa 10 ore, con un’inibizione massima di circa il 60% 5 ore dopo la somministrazione.

Studi in vitro e in vivo dimostrano che l’inibizione della colinesterasi da parte della rivastigmina non è influenzata dalla somministrazione concomitante di memantina, un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato.

Farmacocinetica

La rivastigmina mostra una farmacocinetica lineare fino a 3 mg due volte al giorno ma non è lineare a dosi più alte. Raddoppiando la dose da 3 mg a 6 mg due volte al giorno si ottiene un aumento di 3 volte dell’area sotto la curva (AUC). L’emivita di eliminazione è di circa 1,5 ore, con la maggior parte dell’eliminazione come metaboliti attraverso le urine.

Assorbimento

La ravastigmina viene assorbita rapidamente e completamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta dopo una dose di 3 mg è circa 36%. La somministrazione di EXELON con il cibo ritarda l’assorbimento (Tmax) di 90 minuti, abbassa la Cmax di circa il 30% e aumenta l’AUC di circa il 30%.

Distribuzione

Rivastigmina è debolmente legata alle proteine del plasma (circa il 40%) nell’intervallo terapeutico. Attraversa prontamente la barriera emato-encefalica, raggiungendo concentrazioni di picco nel CSF in 1,4-2,6 ore. Ha un volume apparente di distribuzione (VD) nell’intervallo di 1,8 a 2,7 L/kg.

Metabolismo

Rivastigmina è rapidamente ed estesamente metabolizzata, principalmente tramite colinesterasi-mediata idrolisi al metabolita thedecarbamylated. Sulla base di prove da studi in vitro e su animali, i principali isozimi del citocromo P450 sono minimamente coinvolti nel metabolismo della rivastigmina. Coerente con queste osservazioni è la constatazione che non sono state osservate nell’uomo interazioni farmacologiche legate al citocromo P450.

Eliminazione

La principale via di eliminazione è attraverso i reni. In seguito alla somministrazione di 14C-rivastigmina a 6 volontari sani, il recupero totale della radioattività in 120 ore è stato del 97% nelle urine e dello 0,4% nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato rilevato nelle urine. Il coniugato solfato del metabolita decarbamilato è il componente principale escreto nelle urine e rappresenta il 40% della dose. La clearance orale media della rivastigmina è di 1,8 ± 0,6 L/min dopo 6 mg due volte al giorno.

Età

Dopo una singola dose orale di 2,5 mg a volontari anziani (60 anni e più, n = 24) e volontari più giovani (n = 24), la clearance orale media della rivastigmina era del 30% più bassa negli anziani (7 L/min) che nei soggetti più giovani (10 L/min).

Gender e razza

L’analisi farmacocinetica della popolazione di rivastigmina orale ha indicato che né il sesso (n = 277 maschi e 348 femmine) né la razza (n = 575 caucasici, 34 neri, 4 asiatici e 12 altri) hanno influenzato la clearance del farmaco.

Peso corporeo

Nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l’esposizione al farmaco allo stato stazionario (rivastigmina e metabolita NAP226-90) e il peso corporeo. L’esposizione alla rivastigmina è maggiore nei soggetti con basso peso corporeo. Rispetto a un paziente con un peso corporeo di 65 kg, le concentrazioni di rivastigmina allo stato stazionario in un paziente con un peso corporeo di 35 kg sarebbero circa raddoppiate, mentre per un paziente con un peso corporeo di 100 kg le concentrazioni sarebbero circa dimezzate.

Malattia renale

Dopo una singola dose da 3 mg, la clearance orale media della rivastigmina è inferiore del 64% nei pazienti con moderata compromissione renale (n= 8, GFR = da 10 a 50 mL/min) rispetto ai soggetti sani (n = 10, GFR maggiore o uguale a 60 mL/min); CL/F=1,7 L/mine 4,8 L/min, rispettivamente. Nei pazienti con insufficienza renale grave (n = 8, GFR inferiore a 10 mL/min), la clearance orale media della rivastigmina è superiore del 43% rispetto ai soggetti sani (n = 10, GFR maggiore o uguale a 60 mL/min); CL/F= 6,9 L/min e 4,8 L/min, rispettivamente. Per ragioni inspiegabili, i pazienti con grave compromissione renale avevano una clearance della rivastigmina più alta rispetto ai pazienti moderatamente compromessi.

Depressione epatica

Dopo una singola dose da 3 mg, la clearance orale media della rivastigmina era del 60% più bassa nei pazienti con compromissione epatica (n = 10, biopsia provata) che nei soggetti sani (n = 10). Dopo un dosaggio multiplo di 6 mg due volte al giorno per via orale, la clearance media della rivastigmina era del 65% più bassa nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 7, punteggio Child-Pugh da 5 a 6) e moderata (n = 3, punteggio Child-Pugh da 7 a 9) che nei soggetti sani (n = 10).

Fumatori

Dopo la somministrazione orale di rivastigmina (fino a 12 mg al giorno) con uso di nicotina, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato un aumento della clearance orale della rivastigmina del 23% (n = 75 fumatori e 549 non fumatori).

Studi di interazione farmacologica

Effetto della rivastigmina sul metabolismo di altri farmaci

La rivastigmina è principalmente metabolizzata attraverso l’idrolisi dalle esterasi. Un metabolismo minimo si verifica attraverso i principali isoenzimi del citocromo P450. Sulla base di studi in vitro, non sono previste interazioni farmacocinetiche con farmaci metabolizzati dai seguenti sistemi isoenzimatici: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6.

Nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata tra rivastigmina assunta per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina in studi su volontari sani. L’aumento del tempo di protrombina indotto dal warfarin non è influenzato dalla somministrazione di rivastigmina.

Effetto di altri farmaci sul metabolismo della rivastigmina

I farmaci che inducono o inibiscono il metabolismo del CYP450 non dovrebbero alterare il metabolismo della rivastigmina.

L’analisi farmacocinetica della popolazione con un database di 625 pazienti ha mostrato che la farmacocinetica della rivastigmina assunta per via orale non è stata influenzata da farmaci comunemente prescritti come gli antiacidi (n = 77), antipertensivi (n = 72), beta-bloccanti (n = 42), calcio-antagonisti (n = 75), antidiabetici (n = 21), FANS (n = 79), estrogeni (n = 70), analgesici salicilati (n = 177), antianginosi (n = 35) e antistaminici (n = 15).

Studi clinici

Malattia di Alzheimer lieve-moderata

L’efficacia di EXELON come trattamento della malattia di Alzheimer è dimostrata dai risultati di 2 indagini cliniche randomizzate, in doppio cieco, controllate con placebo (Studio 1 e Studio 2) in pazienti con malattia di Alzheimer. L’età media dei pazienti che hanno partecipato agli studiEXELON era di 73 anni con un range da 41 a 95. La distribuzione razziale era caucasica per l’87%, nera per il 4% e di altre razze per il 9%.

In ogni studio, l’efficacia di EXELON è stata valutata utilizzando una doppia strategia di valutazione dei risultati.

La capacità di EXELON di migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata con la subscala cognitiva dell’Alzheimer’sDisease Assessment Scale (ADAS-cog), uno strumento multi-item che è stato ampiamente convalidato in coorti longitudinali di pazienti con malattia di Alzheimer. L’ADAS-cog esamina aspetti selezionati delle prestazioni cognitive tra cui elementi di memoria, orientamento, attenzione, ragionamento, linguaggio e prassi. Il range di punteggio ADAS-cog va da 0 a 70, con punteggi più alti che indicano un maggiore deterioramento cognitivo. Gli adulti anziani normali possono ottenere un punteggio basso come 0 o 1, ma non è insolito per gli adulti non dementi ottenere un punteggio leggermente più alto.

I pazienti reclutati come partecipanti in ogni studio avevano punteggi medi su ADAS-cog di circa 23 unità, con arange da 1 a 61. L’esperienza acquisita negli studi longitudinali di pazienti ambulatoriali con malattia di Alzheimer da lieve a moderata suggerisce che essi guadagnano da 6 a 12 unità all’anno sull’ADAS-cog. Gradi minori di cambiamento, tuttavia, sono visti in pazienti con malattia molto lieve o molto avanzata perché l’ADAS-cog non è uniformemente sensibile al cambiamento nel corso della malattia. Il tasso annualizzato di declino nei pazienti con placebo che partecipano alle prove di EXELON era approssimativamente 3-8 unità all’anno.

La capacità di EXELON di produrre un effetto clinico complessivo è stato valutato utilizzando un Clinician’s Interview-Based Impressionof Change (CIBIC) che ha richiesto l’uso di informazioni del caregiver, il CIBIC-Plus. Il CIBIC-Plus non è un singolo strumento e non è uno strumento standardizzato come l’ADAS-cog. Gli studi clinici per i farmaci sperimentali hanno usato una varietà di formati CIBIC, ognuno diverso in termini di profondità e struttura. Come tale, i risultati di una CIBIC-Plus riflettono l’esperienza clinica del trial o dei trial in cui è stata utilizzata e non possono essere confrontati direttamente con i risultati delle valutazioni CIBIC-Plus di altri trial clinici. Il CIBIC-Plus usato negli studi EXELON era uno strumento strutturato basato su una valutazione completa al basale e nei successivi time-points di 3 domini: cognizione, comportamento e funzionamento del paziente, inclusa la valutazione delle attività della vita quotidiana. Rappresenta la valutazione di un clinico esperto che utilizza scale convalidate basate sulla sua osservazione in interviste condotte separatamente con il paziente e il caregiver che conosce il comportamento del paziente nell’intervallo valutato. Il CIBIC-Plus è valutato come una valutazione categorica a 7 punti, che va da un punteggio di 1, che indica “nettamente migliorato”, a un punteggio di 4, che indica “nessun cambiamento”, fino a un punteggio di 7, che indica “netto peggioramento”. Il CIBIC-Plus non è stato sistematicamente confrontato direttamente con valutazioni che non utilizzano le informazioni dei caregiver o altri metodi globali.

U.S. 26-Week Study of EXELON in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 1)

In uno studio della durata di 26 settimane, 699 pazienti sono stati randomizzati a un dosaggio da 1 mg a 4 mg o da 6 mg a 12 mg di EXELON al giorno o a placebo, ciascuno somministrato in dosi divise. Lo studio di 26 settimane è stato diviso in una fase di dosaggio forzato di 12 settimane e una fase di mantenimento di 14 settimane. I pazienti nei bracci di trattamento attivo dello studio sono stati mantenuti alla loro massima dose tollerata all’interno del rispettivo range.

La figura 1 illustra il corso del tempo per il cambiamento dal basale nei punteggi ADAS-cog per tutti e 3 i gruppi di dosaggio nel corso delle 26 settimane di studio. A 26 settimane di trattamento, le differenze medie nei punteggi di cambiamento ADAS-cog per i pazienti trattati con EXELON rispetto ai pazienti con placebo erano 1,9 e 4,9 unità per i trattamenti da 1 mg a 4 mg e da 6 mg a 12 mg, rispettivamente. Entrambi i trattamenti erano statisticamente superiori al placebo e la gamma da 6 mg a 12 mg al giorno era significativamente superiore alla gamma da 1 mg a 4 mg al giorno.

Figura 1: Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment in Study 1

La figura 2 illustra le percentuali cumulative di pazienti di ciascuno dei 3 gruppi di trattamento che hanno raggiunto almeno la misura del miglioramento nel punteggio ADAS-cog indicato sull’asse delle ascisse. Tre punteggi di cambiamento, (7 punti e 4 punti di riduzione dal basale o nessun cambiamento nel punteggio) sono stati identificati per scopi illustrativi, e la percentuale di pazienti in ogni gruppo che raggiunge quel risultato è mostrata nella tabella inset.

Le curve dimostrano che entrambi i pazienti assegnati a EXELON e placebo hanno una vasta gamma di risposte, ma che i gruppiEXELON hanno più probabilità di mostrare i miglioramenti maggiori. Una curva per un trattamento efficace sarebbe spostata a sinistra della curva per il placebo, mentre un trattamento inefficace o deleterio sarebbe sovrapposto o spostato a destra della curva per il placebo, rispettivamente.

Figura 2: Percentuale cumulativa di pazienti che completano 26 settimane di trattamento in doppio cieco con cambiamenti specificati dal basale ADAS-cog Scores. Le percentuali di pazienti randomizzati che hanno completato lo studio sono state: Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85%, e 6 mg-12 mg 65%.

La Figura 3 è un istogramma della distribuzione di frequenza dei punteggi CIBIC-Plus raggiunti dai pazienti assegnati a ciascuno dei 3 gruppi di trattamento che hanno completato 26 settimane di trattamento. Le differenze medie EXELON-placebo per questi gruppi di pazienti nella valutazione media del cambiamento rispetto al basale erano di 0,32 unità e 0,35 unità per 1 mg a 4 mg e 6 mg a 12 mg di EXELON, rispettivamente. Le valutazioni medie per i gruppi da 6 mg a 12 mg al giorno e da 1 mg a 4 mg al giorno erano significativamente superiori al placebo. Le differenze tra i gruppi da 6 mg a 12 mg al giorno e da 1 mg a 4 mg al giorno erano statisticamente significative.

Figura 3: Distribuzione di frequenza dei punteggi CIBIC-Plus alla settimana 26 nello studio 1

Studio globale di 26 settimane nella malattia di Alzheimer da lieve a moderata (Studio 2)

In un secondo studio di 26 settimane, 725 pazienti sono stati randomizzati a un dosaggio da 1 mg a 4 mg o da 6 mg a 12 mg di EXELON al giorno o al placebo, ciascuno somministrato in dosi divise. Lo studio di 26 settimane è stato diviso in una fase di titolazione a dosi forzate di 12 settimane e una fase di mantenimento di 14 settimane. I pazienti nei bracci di trattamento attivo dello studio sono stati mantenuti alla loro massima dose tollerata all’interno del rispettivo intervallo.

La figura 4 illustra il corso del tempo per il cambiamento dal basale nei punteggi ADAS-cog per tutti e 3 i gruppi di dosaggio durante le 26 settimane dello studio. A 26 settimane di trattamento, le differenze medie nei punteggi di cambiamento ADAS-cog per i pazienti trattati con EXELON rispetto ai pazienti con placebo erano 0,2 e 2,6 unità per i trattamenti da 1 mg a 4 mg e da 6 mg a 12 mg, rispettivamente. Il gruppo da 6 mg a 12 mg al giorno era statisticamente superiore al placebo, così come al gruppo da 1 mg a 4 mg al giorno. La differenza tra il gruppo da 1 mg a 4 mg al giorno e il placebo non era statisticamente significativa.

Figura 4: Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment

La figura 5 illustra le percentuali cumulative di pazienti di ciascuno dei 3 gruppi di trattamento che hanno raggiunto almeno la misura del miglioramento nel punteggio ADAS-cog mostrato sull’asse delle ascisse. Simile allo studio americano di 26 settimane, le curve dimostrano che entrambi i pazienti assegnati a EXELON e al placebo hanno una vasta gamma di risposte, ma che il gruppo EXELON da 6 mg a 12 mg al giorno ha maggiori probabilità di mostrare i maggiori miglioramenti.

Figura 5: Percentuale cumulativa di pazienti che completano 26 settimane di trattamento in doppio cieco con cambiamenti specificati dai punteggi ADAS-cog basali. Le percentuali di pazienti randomizzati che hanno completato lo studio sono state: Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86%, e 6 mg-12 mg 67%.

La Figura 6 è un istogramma della distribuzione di frequenza dei punteggi CIBIC-Plus raggiunti dai pazienti assegnati a ciascuno dei 3 gruppi di trattamento che hanno completato 26 settimane di trattamento. Le differenze medie EXELON-placebo per questi gruppi di pazienti per la valutazione media del cambiamento dal basale erano 0,14 unità e 0,41 unità per 1 mg a 4 mg e 6 mg a 12 mg di EXELON, rispettivamente. Le valutazioni medie per il gruppo da 6 mg a 12 mg al giorno erano statisticamente superiori allacebo. Il confronto delle valutazioni medie per il gruppo da 1 mg a 4 mg al giorno e il gruppo placebo non era statisticamente significativo.

Figura 6: Distribuzione di frequenza dei punteggi CIBIC-Plus alla settimana 26 nello studio 2

U.S. Fixed-Dose Study in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 3)

In uno studio della durata di 26 settimane, 702 pazienti sono stati randomizzati a dosi di 3 mg, 6 mg, o 9 mg al giorno di EXELON o toplacebo, ciascuno somministrato in dosi divise. Il disegno dello studio a dose fissa, che includeva una fase di titolazione forzata di 12 settimane e una fase di mantenimento di 14 settimane, ha portato a un alto tasso di abbandono nel gruppo da 9 mg al giorno a causa della scarsa tollerabilità. A 26 settimane di trattamento, sono state osservate differenze significative per la variazione media ADAS-cog dal basale per i gruppi 9 mg al giorno e 6 mg al giorno, rispetto al placebo. Non sono state osservate differenze significative tra nessuno dei gruppi di dosaggioEXELON e il placebo per l’analisi della valutazione media del cambiamento CIBIC-Plus. Anche se non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento EXELON, c’è stata una tendenza verso la superiorità numerica con dosi più elevate.

Demenza lieve-moderata della malattia di Parkinson

Studio internazionale di 24 settimane (Studio 4)

L’efficacia di EXELON come trattamento della demenza associata alla malattia di Parkinson è dimostrata dai risultati di un’indagine clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo in pazienti con demenza lieve-moderata, con esordio almeno 2 anni dopo la diagnosi iniziale di malattia di Parkinson idiopatica. La diagnosi di malattia di Parkinson idiopatica era basata sui criteri clinici della Brain Bank della Parkinson’s Disease Society del Regno Unito. La diagnosi di demenza era basata sui criteri stipulati nella categoria DSM-IV “Dementia Due ToOther General Medical Condition” (codice 294.1x), ma ai pazienti non era richiesto di avere un modello distintivo di deficit cognitivi come parte della demenza. Cause alternative di demenza sono state escluse dalla storia clinica, dall’esame fisico e neurologico, dall’imaging cerebrale e dagli esami del sangue pertinenti. I pazienti arruolati nello studio avevano un punteggio MMSE maggiore o uguale a 10 e minore o uguale a 24 all’ingresso. L’età media dei pazienti che hanno partecipato a questo studio era di 72,7 anni con un intervallo di 50-91 anni. Approssimativamente, il 35,1% dei pazienti erano donne e il 64,9% dei pazienti erano uomini. La distribuzione razziale era 99,6% caucasica e altre razze 0,4%.

Questo studio ha usato una doppia strategia di valutazione dei risultati per valutare l’efficacia di EXELON.

La capacità di EXELON di migliorare le prestazioni cognitive è stata valutata con l’ADAS-cog.

La capacità di EXELON di produrre un effetto clinico complessivo è stata valutata utilizzando l’Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). L’ADCS-CGIC è una forma più standardizzata diCIBIC-Plus ed è anche valutato come una valutazione categorica a 7 punti, che va da un punteggio di 1, che indica “marcatamente migliorato”, a un punteggio di 4, che indica “nessun cambiamento” a un punteggio di 7, che indica “un marcato peggioramento”.

In questo studio, 541 pazienti sono stati randomizzati a un dosaggio da 3 mg a 12 mg di EXELON al giorno o al placebo in un rapporto di 2:1, dato in dosi divise. Lo studio di 24 settimane è stato diviso in una fase di titolazione di 16 settimane e una fase di mantenimento di 8 settimane. I pazienti nel braccio di trattamento attivo dello studio sono stati mantenuti alla loro massima dose tollerata all’interno dell’intervallo di dosaggio specificato.

La figura 7 illustra l’andamento temporale del cambiamento dal basale nei punteggi ADAS-cog per entrambi i gruppi di trattamento nel corso delle 24 settimane di studio. A 24 settimane di trattamento, la differenza media nei punteggi di cambiamento ADAS-cog per i pazienti trattati con EXELON rispetto ai pazienti con placebo era di 3,8 punti. Questa differenza di trattamento era statisticamente significativa a favore di EXELON rispetto al placebo.

Figura 7: Time Course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 24 Weeks of Treatment in Study 4

La figura 8 è un istogramma della distribuzione dei punteggi dei pazienti sull’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) a 24 settimane. La differenza media nei punteggi di cambiamento tra i gruppiEXELON e placebo dal basale era di 0,5 punti. Questa differenza era statisticamente significativa a favore del trattamento conEXELON.

Figura 8: Distribuzione dei punteggi ADCS-CGIC per i pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento nello studio 4

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.