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Introduzione

L’anemia nei nuovi nati è il problema ematologico più comune. Subito dopo la nascita, tutti i neonati sperimentano universalmente una diminuzione dell’emoglobina (Hb) che si traduce in vari gradi di anemia. La gravità finale e la rapidità con cui questa anemia si sviluppa sono determinate da una combinazione di molteplici processi fisiologici e non fisiologici. I neonati pretermine sono particolarmente vulnerabili a questi processi per due motivi. In primo luogo, la gravità della diminuzione postnatale dello sviluppo dell’Hb è più pronunciata nei neonati meno maturi, mettendoli a più alto rischio di sviluppare un’anemia clinicamente significativa. In secondo luogo, come gruppo, i neonati pretermine sono particolarmente inclini a sviluppare squilibri elettrolitici e acido-base, e malattie infettive, la cui diagnosi e gestione richiede frequenti valutazioni di laboratorio, con conseguente perdita significativa di flebotomi. È la combinazione di processi fisiologici regolati dallo sviluppo (anemia della prematurità) insieme a concomitanti processi patologici e iatrogeni che contribuiscono alla progressiva anemia sperimentata da quasi tutti i neonati pretermine.

Le cause di anemia nei neonati possono essere prenatale, natale o postnatale. Di solito la diagnosi sarà semplice se affrontata in modo sistematico. L’obiettivo di questa revisione è quello di discutere la fisiologia, le cause, la presentazione clinica e l’approccio all’anemia neonatale.

Fisiologia

Il processo di ematopoiesi inizia già dalla terza settimana di gestazione nel sacco vitellino. Da 11-12 settimane di gestazione, il fegato è l’organo di ematopoiesi. La commutazione dell’eritropoiesi del midollo osseo avviene intorno alle 30 settimane di vita intrauterina & alla nascita, l’eritropoiesi del midollo è il sito principale per la produzione di cellule del sangue .

In utero, la saturazione di ossigeno nel sangue aortico è intorno al 45%, i livelli di eritropoietina sono alti, e la produzione di globuli rossi è rapida. Poco dopo la nascita, la saturazione dell’ossigeno sale al 95%, abbassando la produzione di globuli rossi mediata dall’eritropoietina. L’eritropoietina diventerà impercettibile entro 3 giorni dopo la nascita con la riduzione della conta dei reticolociti e quindi dei livelli di emoglobina.

Alla nascita i livelli di emoglobina sono 14,9 g/dl-23,7 g/dl nel termine e 19,1 g/dl-22,1 g/dl nei bambini pretermine. Scende rapidamente a 9,5-11 g/dl entro 9-11 settimane del periodo postnatale nei bambini a termine e 6,5-9 g/dl entro 4-8 settimane nei bambini pretermine. Dopo aver raggiunto questo nadir, il midollo del bambino inizia la sua eritropoiesi. Il ferro rilasciato dalla scomposizione di questi RBC è immagazzinato nel fegato, che a sua volta è utilizzato per l’eritropoiesi. Di solito i bambini a termine hanno riserve di ferro sufficienti fino a 5 mesi di età per l’eritropoiesi attiva, dopo di che il ferro deve essere integrato da alimenti complementari ricchi di ferro. I bambini pretermine richiedono un’integrazione di ferro già a partire da 2-3 settimane di età post-natale continuato attraverso il loro primo anno di vita. Contemporaneamente vi è un aumento di 2,3 difosfoglicerato nei globuli rossi come lentamente l’emoglobina adulta (HbA) sostituisce l’emoglobina fetale (HbF) durante la prima metà dell’infanzia. L’HbA ha un’affinità molto minore per l’ossigeno rispetto all’HbF, quindi anche se i livelli di emoglobina diminuiscono, l’apporto di ossigeno ai tessuti in realtà aumenta.

I neonati pretermine hanno problemi aggiunti come, cattive condizioni generali, ridotta durata di vita dei globuli rossi (35-40 giorni contro i 60-70 giorni dei neonati a termine), maggiori perdite da flebotomia, tasso di crescita accelerato, scarse riserve di ferro e risposta inappropriata del midollo osseo che li rende a rischio di esposizione a trasfusioni ripetute. In generale, anche i neonati a termine con emoglobina normale alla nascita avrebbero esaurito le loro riserve di ferro quando hanno raddoppiato il loro peso alla nascita.

L’influenza del clampaggio del cordone

L’altra grande influenza sulla concentrazione di emoglobina alla nascita è il momento del clampaggio del cordone e la posizione del bambino al momento del clampaggio. Nei bambini a termine, i vasi placentari contengono circa 100 ml di sangue alla nascita. È stato stimato che il 25% del sangue placentare viene trasfuso entro i primi 15 secondi e il 50% (cioè 50 ml in un bambino a termine) entro la fine del primo minuto. La differenza di concentrazione di emoglobina nel bambino tra il clampaggio precoce e tardivo del cordone è di circa 3 g/dl. I bambini tenuti sotto il livello della placenta continuano a guadagnare sangue fino al clampaggio del cordone e hanno livelli di emoglobina più alti di quelli tenuti sopra il livello della placenta, che possono perdere sangue nella placenta fino al clampaggio del cordone.

Cause

  1. Impedita produzione di globuli rossi
    Anemia di Diamond-Blackfan
    Infezione congenita, es. citomegalovirus, rosolia
    Anemia diseritropoietica congenita
    Osteopetrosi
    Sindrome di Pearson
    Leucemia congenita
    Suppressione indotta da farmaci
  2. Aumento della distruzione dei globuli rossi (emolisi)
    Alloimmune: malattia emolitica del neonato (Rh, ABO, Kell, altri)
    Autoimmune, per es.g. emolisi autoimmune materna
    Disordini della membrana delle cellule rosse, ad esempio sferocitosi ereditaria
    Deficienze enzimatiche delle cellule rosse, ad esempio deficit di piruvato chinasi, deficit di G6PD
    Alcune emoglobinopatie, ad es.g. α-talassemia major, malattia HbH
    Infezione, per esempio batterica, sifilide, malaria, citomegalovirus,
    Toxoplasma, herpes simplex
    Macro/microangiopatia, per esempio Emangioma cavernoso, coagulazione intravascolare disseminata
    Galattosemia, carenza di vitamina E
  3. Perdita di sangue
    Emorragia occulta prima o intorno alla nascita, per esempio gemellare, fetomaterna, rottura dei vasa praevia, rottura della placenta, placenta previa, rottura del cordone ombelicale
    Emorragia interna, per es.Ad es. intracranica, subaponevrotica, intraperitoneale, rottura del fegato/milza, emorragia surrenale, NEC
    Iatrogena: dovuta a frequenti prelievi di sangue
  4. Anaemia della prematurità
    Impotente produzione di globuli rossi e ridotta durata di vita dei globuli rossi

Segnalazioni cliniche

Una dettagliata storia prenatale che include la registrazione dei rapporti ecologici prenatali fornisce molte informazioni. La trasfusione gemellare può essere diagnosticata molto bene a livello prenatale. Ottenere una velocità sistolica di picco dell’arteria cerebrale media dà una stima indiretta di anemia, nonché una guida alla terapia prenatale. I dettagli del travaglio, la presentazione, il parto strumentale, le lesioni alla nascita, gli incidenti al cordone ombelicale e altri dettagli dovrebbero essere raccolti.

La storia familiare di anemia, colelitiasi, splenectomia, ittero inspiegabile può puntare verso una possibile anemia emolitica. Qualsiasi farmaco dato al bambino deve essere controllato.

La presentazione può variare dall’essere asintomatica all’idrope e all’insufficienza cardiaca congestizia. L’anemia cronica può presentarsi come pallore senza molta angoscia, mentre la perdita acuta di sangue si presenta con uno shock in presenza di valori di Hb normali. La tachicardia inspiegabile, il fabbisogno di ossigeno, l’ittero non coniugato prolungato, il mancato guadagno di peso adeguato sono sintomi molto aspecifici. La presenza di epatospleenomegalia può indicare un ittero emolitico o infezioni congenite. Le infezioni congenite inoltre possono avere corioretinite, pneumonite, osteoartrite, IUGR ecc. Congenital anemia syndromes will have skeletal abnormalities.

Evaluation

  • Complete hemogram including, haemoglobin levels, retic count, peripheral smear study, red blood cell count, RBC indices should be evaluated. The values must be interpreted in the background of normal range (Table 1 and 2) (capillary sample Hct is 2.7%-3.9% higher than venous) . Hb value of less than 14 gms% in the first week of life is considered anemia in newborn period .

    • Table 1. Differential diagnosis and management of anemia in the newborn

    Age Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Mcv (μ3) Reticulocytes (%)

    Gestational (wk)
    18-20* 11.5 +/- 0.8 36 +/-3 134 +/-8.8 N/a
    21-22* 12.3 +/- 0.9 39 +/- 3 130 +/-6.2 N/a
    23-25* 12.4 +/- 0.8 39 +/-2 126 +/-6.2 N/a
    26-27 19.0 +/-2.5 62 +/-8 132 +/-14.4 9.6 +/-3.2
    28-29 19.3 +/-1.8 60 +/-7 131 +/-13.5 7.5 +/-2.5
    30-31 19.1 +/-2.2 60 +/-8 127 +/-12.7 5.8 +/- 2.0
    32-33 18.5 +/-2.0 60 +/-8 123 +/-15.7 5.0 +/-1.9
    34-35 19.6 +/-2.1 61 +/-7 122 +/-10.0 3.9 +/-1.6
    36-37 19.2 +/-1.7 64 +/-7 121 +/-12.5 4.2 +/-1.8
    38-40 19.3 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4

    Postnatal (days)
    1 19.0 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4
    2 19.0 +/-1.9 60 +/-6 115 +/-7.0 3.2 +/-1.3
    3 18.7 +/-3.4 62 +/-9 116 +/-5.3 2.8 +/-1.7
    4 18.6 +/-2.1 57 +/-8 114 +/-7.5 1.8 +/-1.1
    5 17.6 +/-1.1 57 +/-7 114 +/-8.9 1.2 +/-0.2
    6 17.4 +/-2.2 54 +/-7 113 +/-10.0 0.6 +/-0.2
    7 17.9 +/-2.5 56 +/-9 118 +/-11.2 0.5 +/-0.4
    Postnatal (wk)
    1-2 17.3 +/-2.3 54 +/-8 112 +/-19.0 0.5 +/-0.3
    2-3 15.6 +/-2.6 46 +/-7 111 +/-8.2 0.8 +/-0.6
    3-4 14.2 +/-2.1 43 +/-6 105 +/-7.5 0.6 +/-0.3
    4-5 12.7 +/-1.6 36 +/-5 101 +/-8.1 0.9 +/-0.8
    5-6 11.9 +/-1.5 36 +/-6 102 +/-10.2 1.0 +/-0.7
    6-7 12.0 +/-1.5 36 +/-5 105 +/-12.0 1.2 +/-0.7
    7-8 11.1 +/-1.1 33 +/-4 100 +/-13.0 1.5 +/-0.7
    8-9 10.7 +/-0.9 31 +/-3 93 +/-12.0 1.8 +/-1.0
    9-10 11.2 +/-0.9 32 +/-3 91 +/-9.3 1.2 +/-0.6
    10-11 11.4 +/-0.9 34 +/-2 91 +/-7.7 1.2 +/-0.7
    11-12 11.3 +/-0.9 33 +/-3 88 +/-7.9 0.7 +/-0.3
    12-14 11.9 37 86.8 0.9

    Table 2. Effects of early erythropoietin therapy

    Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) Respiratory support and/or symptoms Transfusion volume
    ≤35 ≤11 Infants requiring moderate or significant mechanical ventilation (mean arterial pressure >8 cm h2o and fio2>0.4) 15 ml/kg prbcs* over 2-4 hr
    ≤30 ≤10 Infants requiring minimal respiratory support (any mechanical ventilation or endotracheal/nasal continuous positive airway pressure >6 cm h2o and fio2 ≤0.4) 15 ml/kg prbcs over 2-4 hr
    ≤25 ≤8 Infants not requiring mechanical ventilation but who are receiving supplemental o2 or cpap with an fio2 ≤0.4 and in whom 1 or more of the following is present:

    • ≤24 hr of tachycardia (heart rate >180 beats/min) or tachypnea (respiratory rate >80 breaths/min)
    • An increased oxygen requirement from the previous 48 hr, defined as a ≥4-fold increase in nasal canula flow (i.e., from 0.25 to 1 l/min) or an increase in nasal cpap ≥20% from the previous 48 hr (i.e., 5 to 6 cm h2o)
    • Weight gain <10 g/kg/day over the previous 4 days while infant is receiving ≥100 kcal/kg/day
    • An increase in episodes of apnea and bradycardia (>9 episodes in a 24-hr period or ≥2 episodes in 24 hr requiring bag and mask ventilation) while infant is receiving therapeutic doses of methylxanthines
    • Undergoing surgery
    		 20 ml/kg prbcs over 2-4 hr (divide into 2 10-ml/kg volumes if infant is fluid sensitive)
    ≤20 ≤7 Asymptomatic and an absolute reticulocyte count <100,000 cellule/l 20 ml/kg prbcs oltre 2-4 ore (2 volumi da 10 ml/kg)
  • I valori MCV saranno maggiori nel periodo neonatale (105-125fl contro. 75-90fl nei bambini). Un valore inferiore a 95fl è considerato microcitico. MCH è anche più fino a 8-10 settimane di età postnatale (35-38 pg vs. 30-33 pg). ipocromia è quando MCH è inferiore a 34 pg . Microcitico e ipocromico è comunemente visto con emolisi cronica, perdita di sangue o disturbi di talassemia (e γ talassemia).
  • La conta dei reticolociti nei bambini e negli adulti è 1%-2%. Nei bambini a termine la conta dei reticolociti è del 3%-7% che scende all’1% entro la fine della prima settimana di vita. I bambini pretermine avranno un numero leggermente superiore (6%-10%) che persiste anche fino a 2-3 settimane di vita.
  • I globuli rossi nucleati sono anche marcatori di emolisi in assenza di asfissia. Normalmente non sono rilevabili nella circolazione periferica oltre la prima settimana di vita nei bambini a termine, anche se nei bambini pretermine possono persistere fino a 4 settimane.
  • Esame periferico dello striscio- cerca le prove di emolisi, sferocitosi, elliptociti altre dimensioni e forma dei globuli rossi. La diminuzione delle cellule indica una condizione di ipo plastica/aplastica che può essere un’anemia aplastica primaria o secondaria. La presenza di cellule anormali può indicare leucemie congenite.
  • Direct antiglobulin test (DAT)/ direct coomb’s test (DCT) – rileva la presenza di globuli rossi rivestiti di anticorpi. È positivo nei casi di isoimmunizzazione dovuta a incompatibilità Rh e in minor proporzione di isoimmunizzazione dovuta a incompatibilità ABO, Kell o altri gruppi sanguigni minori.
  • Test enzimatico per deficit di G6PD, deficit di piruvato chinasi.
  • L’elettroforesi dell’emoglobina richiede competenza per l’interpretazione in quanto l’emoglobina fetale predominante (HbF) viene sostituita dall’emoglobina adulta (HbA) durante il primo periodo neonatale.
  • Test di Kleihauer-Betke o con metodi di citometria a flusso – le cellule fetali nel sangue materno possono essere rilevate nei casi di trasfusioni feto-materne.
  • L’infezione virale parvo congenita può essere diagnosticata con il metodo PCR.
  • Si devono considerare studi di imaging per il sanguinamento occulto negli organi quando la storia e gli esami clinici sono suggestivi dello stesso.
  • Sindromi congenite come l’anemia Diamond Blackfan, la sindrome di Pearson, l’anemia diseritropoietica congenita, possono richiedere un esame del midollo osseo e altri test specifici.

Gestione

L’opzione di trattamento ampiamente praticata per l’anemia nei neonati è la trasfusione di globuli rossi confezionati. Ci sono linee guida per le trasfusioni nei neonati. Molti studi hanno confrontato i benefici e gli esiti negativi dell’approccio ‘ristretto’ rispetto a quello ‘liberale’ per la trasfusione.

Trasfusione di globuli rossi

I globuli rossi confezionati sono il prodotto di scelta per la trasfusione quando indicato. Si raccomanda una trasfusione di 10-15 ml/kg di PRBC in un periodo di 3-4 ore. Ogni 3 ml/kg di PRBC trasfuso aumenta i livelli di Hb di 1 gm%. In caso di shock emorragico si possono considerare trasfusioni di sangue intero se disponibili. In un piccolo studio su 30 trasfusioni in 13 neonati (peso alla nascita 500-1500 g), confrontando 10 vs. 20 ml/kg, è stato riscontrato che l’uso di un volume maggiore (20 ml/kg) determina un aumento dell’Hb post-trasfusione senza effetti respiratori negativi. Il sangue attualmente disponibile nella maggior parte delle banche del sangue è citrato-fosfato-destrosio (CPD), o CPD-adenina (CPDA-1) o adenina-salina (AS-3) con un’emivita di 21, 35 & 42 giorni rispettivamente. Il sangue più vecchio ha più potassio insieme a livelli ridotti di 2, 3 – DPG. Sangue fresco entro 4-5 giorni è auspicabile. La designazione di una singola donazione di globuli rossi conservati AS-3 per l’uso di un neonato è un modo efficace per limitare l’esposizione del donatore e i rischi associati alla trasfusione.

Filtrazione dei leucociti- tutti i donatori devono essere controllati e assicurati che siano privi di infezione da CMV. I bambini prematuri hanno un rischio maggiore di acquisire infezioni legate alla trasfusione, in particolare il CMV, perché non hanno l’immunità. Il modo efficace per ridurre il rischio di trasmissione del CMV è l’uso di filtri leucocitari.

Irradiazione – il rischio di malattia dell’innesto contro l’ospite (GVHD) è più alto nei bambini pretermine. Bisogna assicurarsi che tutte le trasfusioni ai bambini pretermine siano irradiate. L’emivita dell’RBC irradiato si riduce di 4-5 giorni e ci può essere il rischio di iperkaliemia. Attualmente non c’è nessuna raccomandazione di usare il PRBC irradiato nelle trasfusioni di bambini a termine.

Inoltre, diversi studi recenti hanno trovato un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante (NEC) nei neonati dopo trasfusioni di RBC, la cosiddetta “NEC associata alla trasfusione”. Se la NEC associata alla trasfusione rifletta una relazione causale tra trasfusioni di sangue e lo sviluppo della NEC o solo un’associazione indiretta è ancora controversa. Il danno polmonare legato alla trasfusione, distress respiratorio acuto con infiltrazioni polmonari, è una complicazione ben nota nella medicina trasfusionale degli adulti. Una recente revisione Cochrane ha valutato i risultati di quattro studi randomizzati controllati per un totale di 614 neonati, confrontando soglie di trasfusione più basse (restrittive) rispetto a quelle più alte (liberali) nei neonati pretermine. In questa meta-analisi, non sono state trovate differenze significative nella mortalità o nella morbilità neonatale grave, o nell’esito a lungo termine del neurosviluppo tra i due gruppi.

Eritropoietina- (rHuEPO)

Molti studi hanno dimostrato che i pretermine trattati con rHuEPO avranno meno numero di trasfusioni e quindi meno rischio di problemi associati alla trasfusione. Ci sono studi che confrontano il trattamento precoce (< 7 giorni) rispetto al trattamento tardivo con rEPO. rHuEPO non riduce il numero di trasfusioni richieste dai bambini pretermine nella prima vita neonatale, mentre il requisito tardivo delle trasfusioni può essere ridotto significativamente. Inoltre la dose richiesta può essere più alta fino a 250-300 UI/kg, tre volte a settimana; richiede anche un’integrazione di ferro di 2-3 mg/kg/giorno. C’è anche preoccupazione per l’aumento dell’incidenza di ROP nei bambini prematuri trattati con rHuEPO nei primi anni di vita.

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