Havrix

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’Azione

Il virus dell’epatite A appartiene alla famiglia dei picornavirus ed è uno dei diversi virus dell’epatite che causano malattia sistemica con patologia nel fegato.

Il periodo di incubazione per l’epatite A è in media di 28 giorni (range: da 15 a 50 giorni).1 Il decorso dell’infezione da epatite A è estremamente variabile e va dall’infezione asintomatica all’epatite itterica e alla morte.

La presenza di anticorpi contro HAV conferisce protezione contro l’infezione da epatite A. Tuttavia, il titolo più basso necessario per conferire protezione non è stato determinato.

Studi clinici

Studi di efficacia pediatrica

L’efficacia protettiva con HAVRIX è stata dimostrata in uno studio controllato randomizzato in doppio cieco in bambini in età scolare (da 1 a 16 anni) in Thailandia che erano ad alto rischio di infezione da HAV. Un totale di 40.119 bambini sono stati randomizzati per essere vaccinati con HAVRIX 360 EL.U. o ENGERIX-B 10 mcg a 0, 1 e 12 mesi. Di questi, 19.037 bambini hanno ricevuto 2 dosi di HAVRIX (0 e 1 mese) e 19.120 bambini hanno ricevuto 2 dosi del vaccino di controllo, ENGERIX-B (0 e 1 mese). Un totale di 38.157 bambini sono entrati nella sorveglianza al giorno 138 e sono stati osservati per altri 8 mesi. Utilizzando l’endpoint definito dal protocollo ( ≥ 2 giorni di assenza da scuola, livello di ALT > 45U/mL, e un risultato positivo nel test HAVAB-M), si sono verificati 32 casi di epatite A clinica nel gruppo di controllo. Nel gruppo HAVRIX, sono stati identificati 2 casi. Questi 2 casi erano lievi in termini di entrambi gli indici biochimici e clinici della malattia dell’epatite A. Pertanto, il tasso di efficacia calcolato per la prevenzione dell’epatite A clinica è stato del 94% (intervallo di confidenza del 95%: 74,98).

Nelle indagini sui focolai verificatisi nel corso della sperimentazione, si sono verificati 26 casi clinici di epatite A (su un totale di 34 verificatisi nella sperimentazione). Nessun caso si è verificato nei vaccinati che hanno ricevuto HAVRIX.

Utilizzando ulteriori analisi virologiche e sierologicheespost hoc, l’efficacia di HAVRIX è stata confermata. Fino a 3 casi aggiuntivi di malattia clinica lieve possono essersi verificati nei vaccinati. Utilizzando i test disponibili, queste malattie non potevano essere né provate né smentite per essere state causate da HAV. Includendo questi come casi, il tasso di efficacia calcolato per la prevenzione dell’epatite A clinica sarebbe dell’84% (95% CI: 60, 94).

Immunogenicità in bambini e adolescenti

Risposta immunitaria a HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL a 11-25 mesi di età (Studio HAV 210)

In questo studio prospettico, in aperto, multicentrico, a 1.084 bambini è stato somministrato il vaccino dello studio in uno dei 5 gruppi:

1. Bambini da 11 a 13 mesi di età che hanno ricevuto HAVRIX con un programma di 0 e 6 mesi;
2. Bambini da 15 a 18 mesi di età che hanno ricevuto HAVRIX con un programma di 0 e 6 mesi;
3. Bambini dai 15 ai 18 mesi di età che hanno ricevuto HAVRIX co-somministrato con INFANRIX e vaccino coniugato Haemophilus b (Hib) (non più in licenza negli USA) al mese 0 e HAVRIX al mese 6;
4. Bambini dai 15 ai 18 mesi di età che hanno ricevuto INFANRIX co-somministrato con il vaccino Hib coniugato al mese 0 e HAVRIX al mese 1 e 7;
5. Bambini dai 23 ai 25 mesi di età che hanno ricevuto HAVRIX su un programma di 0 e 6 mesi.

Tra i soggetti di tutti i gruppi, il 52% era maschio; il 61% dei soggetti era bianco, il 9% nero, il 3% asiatico e il 27% di altri gruppi razziali/etnici. Le risposte al vaccino contro l’epatite A e le GMT, calcolate sui rispondenti per i gruppi 1, 2 e 5, sono presentate nella Tabella 2. I tassi di risposta al vaccino erano simili tra i 3 gruppi di età che hanno ricevuto HAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

In 3 studi clinici aggiuntivi (HAV 232, HAV 220, eHAV 231), i bambini hanno ricevuto o 2 dosi di HAVRIX da solo o la prima dose diHAVRIX somministrata in concomitanza con altri vaccini regolarmente raccomandati con licenza USA seguita da una seconda dose di HAVRIX. Dopo la seconda dose di HAVRIX, non ci sono state prove di interferenza con la risposta anti-HAV nei bambini che hanno ricevuto vaccini somministrati in concomitanza rispetto a quelli che hanno ricevuto HAVRIX da solo.

Risposta immunitaria a HAVRIX 360 EL.U. tra gli individui dai 2 ai 18 anni di età

In 6 studi clinici, 762 soggetti dai 2 ai 18 anni di età hanno ricevuto 2 dosi di HAVRIX (360 EL.U.) somministrate a distanza di 1 mese (GMT variava da 197 a 660 mIU/mL). Il 99% dei soggetti si è convertito dopo 2 dosi. Quando una terza dose di HAVRIX 360 EL.U. è stata somministrata 6 mesi dopo la dose iniziale, tutti i soggetti erano sieropositivi (anti-HAV ≥ 20mIU/mL) 1 mese dopo la terza dose, con GMT che salivano a un range di 3.388-4.643 mIU/mL. In 1 studio in cui i bambini sono stati seguiti per altri 6 mesi, tutti i soggetti sono rimasti sieropositivi.

Risposta immunitaria a HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL tra individui dai 2 ai 19 anni di età

In 4 studi clinici, 314 bambini e adolescenti dai 2 ai 19 anni di età sono stati immunizzati con 2 dosi di HAVRIX 720EL.U./0,5 mL somministrate a distanza di 6 mesi. Un mese dopo la prima dose, la sieroconversione (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL) variava dal 96,8% al 100%, con GMT da 194 mIU/mL a 305 mIU/mL. Negli studi in cui i sieri sono stati ottenuti 2 settimane dopo la dose iniziale, la sieroconversione variava dal 91,6% al 96,1%. Un mese dopo la dose di richiamo al mese 6, tutti i soggetti erano sieropositivi, con GMTs che vanno da 2.495 mIU/mL a 3.644mIU/mL.

In un ulteriore studio in cui la dose di richiamo è stata ritardata fino a 1 anno dopo la dose iniziale, 95,2% dei soggetti wereseropositivi appena prima della somministrazione della dose di richiamo. Un mese dopo, tutti i soggetti erano sieropositivi, con un GMT di 2.657 mIU/mL.

Immunogenicità negli adulti

A oltre 400 adulti sani dai 18 ai 50 anni di età in 3 studi clinici è stata somministrata una singola dose di 1440 EL.U. di HAVRIX. Tutti i soggetti erano sieronegativi per gli anticorpi dell’epatite A al basale. Anticorpi umorali specifici contro HAV sono stati suscitati in più del 96% dei soggetti quando misurati 1 mese dopo la vaccinazione. Entro il giorno 15, l’80% – 98% dei vaccinati era già sieroconvertito (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ).GMTs dei sieroconvertitori variava da 264 a 339 mIU/mL al giorno 15 ed è aumentato ad un range di 335 a 637 mIU/mL da 1 mese dopo la vaccinazione.

I GMTs ottenuti dopo una singola dose di HAVRIX areat almeno diverse volte superiore a quello previsto dopo la ricezione di immuneglobulina.

In uno studio clinico utilizzando 2. 5 a 5 volte standarddosex.In uno studio clinico che ha utilizzato da 2 a 5 volte la dose standard di immunoglobulina (dose standard = da 0,02 a 0,06 mL/kg), il GMT nei destinatari era di 146 mIU/mL a 5 giorni dalla somministrazione, 77 mIU/mL al mese 1 e 63 mIU/mL al mese 2.

In 2 studi clinici in cui una dose di richiamo di 1440EL.U. è stata somministrata 6 mesi dopo la dose iniziale, il 100% dei vaccinati (n =269) erano sieropositivi 1 mese dopo la dose di richiamo, con GMTs che vanno da3.318 mIU/mL a 5.925 mIU/mL. I titoli ottenuti da questa dose aggiuntiva si avvicinano a quelli osservati diversi anni dopo l’infezione naturale.

In un sottogruppo di vaccinati (n = 89), una singola dose diHAVRIX 1440 EL.U. ha prodotto anticorpi neutralizzanti specifici anti-HAV in più del 94% dei vaccinati quando misurati 1 mese dopo la vaccinazione. Gli anticorpi neutralizzanti hanno persistito fino al mese 6. Il cento per cento dei vaccinati aveva anticorpi neutralizzanti quando misurati 1 mese dopo una dose di richiamo somministrata al mese 6.

Immunogenicità di HAVRIX è stata studiata in soggetti con malattia epatica cronica di varie eziologie. 189 adulti sani e 220 adulti con epatite cronica B (n = 46), epatite cronica C (n = 104), o malattia epatica cronica moderata di altra eziologia (n = 70) sono stati vaccinati con HAVRIX 1440 EL.U. su un programma di 0 e 6 mesi. L’ultimo gruppo era composto da cirrosi alcolica (n = 17), epatite autoimmune (n = 10), epatite cronica/cirrosi criptogenetica (n = 9), emocromatosi (n = 2), cirrosi primaria (n = 15), colangite sclerosante primaria (n = 4) e non specificata (n = 13). Ad ogni punto temporale, i titoli anticorpali medi geometrici (GMT) erano più bassi per i soggetti con malattia epatica cronica che per i soggetti sani. Al mese 7, i GMT variavano da 478 mIU/mL (epatite C cronica) a 1.245mIU/mL (sani). Un mese dopo la prima dose, i tassi di sieroconversione nei soggetti con malattia epatica cronica erano inferiori a quelli degli adulti sani. Tuttavia, un mese dopo la dose di richiamo al mese 6, i tassi di sieroconversione erano simili in tutti i gruppi; i tassi variavano dal 94,7% al 98,1%. La rilevanza di questi dati rispetto alla durata della protezione offerta da HAVRIX non è nota.

Nei soggetti con malattia epatica cronica, le reazioni locali al sito di iniezione con HAVRIX erano simili tra tutti e 4 i gruppi, e nessun evento avverso grave attribuito al vaccino è stato riportato nei soggetti con malattia epatica cronica.

Durata dell’immunità

La durata dell’immunità a seguito di un programma completo di immunizzazione con HAVRIX non è stata stabilita.

Risposta immunitaria ai vaccini somministrati in concomitanza

In 3 studi clinici HAVRIX è stato somministrato in concomitanza con altri vaccini con licenza USA raccomandati di routine: Studio HAV232: Tossoidi difterici e tetanici e vaccino pertussico acellulare adsorbito (INFANRIX, DTaP) e vaccino coniugato Haemophilus b (Hib) (tossoide tetanico coniugato) (prodotto da sanofi pasteur SA); Studio HAV 220: Vaccino coniugato pneumococcico 7-valente (PCV-7) (prodotto da Pfizer), e Studio HAV 231: vaccini MMR e varicella.

Somministrazione concomitante con DTaP e vaccino coniugato Hib (Studio HAV 232)

In questo studio multicentrico statunitense, 468 soggetti, bambini di 15 mesi di età sono stati randomizzati a ricevere: Gruppo 1) HAVRIX co-somministrato conINFANRIX e vaccino coniugato Hib (n = 127); Gruppo 2) INFANRIX e vaccino coniugato Hib da solo seguito da una prima dose di HAVRIX un mese dopo (n =132); o Gruppo 3) HAVRIX da solo (n = 135). Tutti i soggetti hanno ricevuto una seconda dose di HAVRIX da solo 6-9 mesi dopo la prima dose. Tra i soggetti in tutti i gruppi combinati, il 53% erano maschi; il 64% dei soggetti erano bianchi, il 12% erano neri, il 6% erano ispanici e il 18% erano di altri gruppi razziali/etnici.

Non c’era evidenza di una ridotta risposta anticorpale ai toxoidi della difterite e del tetano (percentuale di soggetti con livelli di anticorpi ≥ 0,1mIU/mL a ciascun antigene), agli antigeni della pertosse (percentuale di soggetti con risposta positiva, concentrazioni di anticorpi ≥ 5 ELU./mL in soggetti sieronegativi o concentrazione di anticorpi post-vaccinazione ≥ 2 volte la concentrazione di anticorpi pre-vaccinazione in soggetti sieropositivi, e GMTs), o Hib (percentuale di soggetti con livelli di anticorpi ≥ 1 mcg/mL al poliribosil-ribitolfosfato, PRP) quando HAVRIX è stato somministrato in concomitanza con INFANRIX e il vaccino coniugato Hib (Gruppo 1) rispetto a INFANRIX e il vaccino coniugato Hib somministrati insieme (Gruppo 2).

Somministrazione concomitante con il vaccino coniugato pneumococcico 7-Valente (Studio HAV 220)

In questo studio multicentrico statunitense, 433 bambini di 15 mesi di età sono stati randomizzati a ricevere: Gruppo 1) HAVRIX co-somministrato con il vaccino PCV-7 (n = 137); Gruppo 2) HAVRIX somministrato da solo (n = 147); o Gruppo 3) vaccino PCV-7 somministrato da solo (n = 149) seguito da una prima dose di HAVRIX un mese dopo. Tutti i soggetti hanno ricevuto una seconda dose di HAVRIX da 6 a 9 mesi dopo la prima dose. Tra i soggetti in tutti i gruppi combinati, il 53% erano di sesso femminile; il 61% dei soggetti erano bianchi, il 16% erano ispanici, il 15% erano neri e l’8% erano di altri gruppi razziali/etnici.

Non c’era evidenza di una ridotta risposta anticorpale aPCV-7 (GMC per ogni sierotipo) quando HAVRIX è stato somministrato in concomitanza con il vaccino PCV-7 (Gruppo 1) rispetto a PCV-7 somministrato da solo (Gruppo 3).

Somministrazione concomitante con i vaccini MMR e varicella (Studio HAV 231)

In uno studio multicentrico statunitense, non c’è stata evidenza di interferenza nella risposta immunitaria ai vaccini MMR e varicella (la percentuale di soggetti con livelli di sieroconversione/seresposta pre-specificati) somministrati a 15 mesi di età in concomitanza con HAVRIX rispetto alla risposta quando i vaccini MMR e varicella vengono somministrati senza HAVRIX.