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Sperimentazioni cliniche

Uso aggiuntivo con un estrogeno in donne in postmenopausa con un utero intatto (per la terapia ormonale sostitutiva).

Tre studi sponsorizzati dalla società sono stati condotti per indagare l’efficacia di Prometrium durante la terapia ormonale sostitutiva.
1. Lo studio Lorrain 1994 era uno studio prospettico in aperto, in un unico centro, randomizzato, a gruppi paralleli, che ha valutato e confrontato l’efficacia, la sicurezza e la tolleranza di Prometrium e dell’acetato di medrossiprogesterone (MPA) in donne in menopausa che ricevevano estradiolo transdermico per un periodo di almeno 13 cicli. Le donne in postmenopausa sono state randomizzate al trattamento con Prometrium 200 mg/giorno (due compresse orali da 100 mg al momento di coricarsi) o MPA (Provera) 10 mg/giorno (una compressa da 10 mg al momento di coricarsi). Prometrium o MPA sono stati presi dal 14° al 25° giorno. Tutte le donne hanno ricevuto cerotti al 17-β-estradiolo 0,05 mg/giorno che sono stati applicati due volte alla settimana dal giorno 1 al giorno 25.
Le misure di risultato dell’efficacia valutate erano i modelli di sanguinamento. Un totale di 40 donne sono state randomizzate a ricevere Prometrium (n = 20) o MPA (n = 20). L’incidenza di cicli amenorroici era maggiore nelle donne trattate con Prometrium (42/215 cicli, 19,5%) rispetto a MPA (6/178, 3,4%). L’incidenza di sanguinamento da rottura era simile nelle donne trattate con Prometrium (7/222, 3,2%) rispetto all’MPA (8/181, 4,4%).
Le mestruazioni si sono verificate prima, erano meno abbondanti e di durata più breve nelle donne trattate con Prometrium rispetto all’MPA (vedi tabella 2).
In conclusione, l’uso di Prometrium (progesterone) per la TOS postmenopausale ha prodotto modelli di sanguinamento più desiderabili rispetto all’MPA.
2. Lo studio Moyer 1987 è stato uno studio osservazionale di 5 anni, in aperto, non controllato, in un solo centro, che ha valutato la situazione endometriale delle pazienti che hanno usato regolarmente combinazioni di Oestrogel (E2) e Prometrium (P) per almeno 5 anni. L’esito primario di questo studio era l’istologia endometriale in risposta al trattamento con TOS.
Questo era uno studio osservazionale di 5 anni, in aperto, non controllato, in un solo centro. Alle donne sono state somministrate combinazioni di estrogeni percutanei (Oestrogel) a 1,5 mg/giorno o 3 mg/giorno nei giorni dall’1 al 21 del loro ciclo e capsule orali di Prometrium a 200 mg/giorno o 300 mg/giorno nei giorni dall’8 al 21 del loro ciclo per almeno 5 anni. Inizialmente, alle donne è stato somministrato Oestrogel 1,5 mg/giorno più Prometrium 200 mg/giorno. La dose di Oestrogel è stata aumentata a 3,0 mg/giorno se non si è ottenuto un miglioramento ottimale dei sintomi clinici della menopausa entro i primi 6 mesi di trattamento. La dose di Prometrium è stata aumentata a 300 mg/die se il sanguinamento ciclico da sospensione non si verificava durante i primi 6 mesi di trattamento e le donne preferivano il sanguinamento ciclico da sospensione.

In conclusione, Oestrogel e Prometrium hanno portato a modelli di sanguinamento favorevoli con dosi più elevate di Oestrogel e Prometrium con conseguente maggiore incidenza di sanguinamento ciclico.
3. Lo studio Christiansen 1985 era uno studio randomizzato a gruppi paralleli, in doppio cieco (1° anno) e poi in singolo cieco (2° anno), in un unico centro, che confrontava e valutava l’efficacia e la sicurezza dell’estradiolo percutaneo rispetto al placebo e al calcio come profilassi dei sintomi nelle prime donne in postmenopausa.
Per la crema all’estradiolo (Oestrogel 60 mg di estradiolo per 100 g di gel), 5 grammi venivano applicati topicamente dal 1° al 24° giorno del ciclo della donna. Il gel di estradiolo, la compressa Ca2+ e il placebo corrispondente sono stati forniti in doppio cieco.
Nel secondo anno dello studio, il progesterone (Prometrium 100 mg capsule orali) è stato aggiunto al regime di trattamento per i gruppi I e II. Le donne sono state istruite ad assumere due capsule di Prometrium 100 mg al momento di coricarsi dal 13° al 24° giorno del loro ciclo. Le donne arruolate erano donne sane da 45 a 54 anni di età che avevano sperimentato una menopausa spontanea nei precedenti 6 mesi a 3 anni.
Le misure di risultato primario valutate erano la valutazione dei sintomi della menopausa utilizzando l’indice Kupperman.
L’indice Kupperman era basato su 11 sintomi della menopausa: vampate di calore, parestesia, insonnia, nervosismo, malinconia, vertigini, affaticamento, artralgie / mialgie, mal di testa, palpitazioni e formicolazione. Nel calcolo di questo indice, alcuni dei sintomi sono ponderati: vampate di calore (x4), parestesie (x2), insonnia (x2), e nervosismo (x2). Il punteggio massimo era 51 e la gravità dei sintomi è stata valutata su una scala da 0 (nessuno) a 3 (grave).
In generale, la diminuzione percentuale mediana del punteggio Kupperman dal basale era maggiore per i gruppi I e II (vedi tabella 3). Dopo 3 mesi di trattamento, c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi nella diminuzione percentuale mediana dal basale. Sia i gruppi I che II hanno avuto miglioramenti significativamente maggiori nei loro punteggi rispetto ai gruppi III e IV (P = 0,0033). Miglioramenti significativamente maggiori sono stati registrati anche a 18 mesi per i gruppi I e II rispetto ai gruppi III e IV (P = 0,0377). Tuttavia, non c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi a 6, 9, 12, 15, 21 o 24 mesi. L’aggiunta di progesterone al regime di trattamento nei gruppi I e II a 12 mesi non sembrava avere alcun effetto significativo sui sintomi della menopausa.

In conclusione, Oestrogel percutaneo è efficace e sicuro nella profilassi dei sintomi della menopausa. L’aggiunta di calcio o progesterone non ha alcun effetto apprezzabile su questi sintomi.
I risultati dell’analisi di efficacia hanno fornito forti prove per l’uso del progesterone orale in combinazione con estrogeni per la TOS in donne in postmenopausa con un utero intatto. Questi risultati erano basati principalmente sugli studi cardine sponsorizzati dall’azienda che mostravano modelli di sanguinamento favorevoli con Prometrium e una revisione Cochrane e meta-analisi dei dati da RCT controllati con placebo1, che è stata considerata di alta qualità. I risultati della meta-analisi di 6 RCT controllati con placebo hanno mostrato una riduzione significativa della frequenza e della gravità delle vampate di calore nelle donne in perimenopausa o in postmenopausa che ricevono estrogeni orali in combinazione con progestinici rispetto al placebo per almeno 3 mesi. Le linee guida più recenti della British Menopause Society2 raccomandano che le preparazioni transdermiche siano utilizzate nelle donne ad alto rischio che richiedono una TOS e che il progesterone micronizzato o il didrogesterone siano opzioni adeguate quando è richiesto un progestinico. Nel complesso, l’obiettivo è quello di sostituire gli ormoni il più vicino possibile ai livelli fisiologici.
L’insieme delle evidenze delle linee guida nazionali di Australia3, Canada4, e Stati Uniti5, e le linee guida internazionali6 suggeriscono che la TOS è il trattamento più efficace per controllare i cicli mestruali e per ridurre i sintomi vasomotori, comprese le vampate di calore e la sudorazione notturna, nelle donne in postmenopausa con un utero intatto.

Irregolarità mestruali dovute a disturbi dell’ovulazione o anovulazione.

Lo studio Simon 1988 era uno studio di fase III controllato con placebo, in doppio cieco, in un solo centro, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Prometrium 200 e 300 mg con placebo nell’inizio di sanguinamenti da sospensione in pazienti non in menopausa con amenorrea secondaria.
Lo scopo di questo studio clinico era di confrontare l’efficacia di Prometrium con placebo per l’inizio di sanguinamenti da sospensione in donne con amenorrea secondaria. Il sanguinamento da sospensione è stato definito come qualsiasi sanguinamento o scarico macchiato di sangue dalla vagina durante l’intervallo di sospensione. L’intervallo di sospensione è stato definito come il tempo dall’inizio del trattamento fino a, e incluso, 1 settimana dopo l’ultima dose. Il numero di giorni fino al verificarsi del sanguinamento è stato determinato calcolando il numero di giorni tra la prima dose di farmaco e l’inizio del sanguinamento da sospensione. Il numero massimo di giorni consentito per essere considerato come una risposta positiva è stato di 16 giorni.
La percentuale di donne che hanno sperimentato il sanguinamento da sospensione nei 3 gruppi è stata del 53% (10/19) nel gruppo Prometrium 200 mg, 90% (18/20) nel gruppo Prometrium 300 mg e 24% (5/21) nel gruppo placebo (vedi Tabella 4). Le differenze tra il gruppo Prometrium 300 mg e Prometrium 200 mg gruppo, e il gruppo Prometrium 300 mg e placebo, erano entrambi statisticamente significativi. La differenza tra il gruppo Prometrium 200 mg e il placebo non era statisticamente significativa. Tuttavia, quando l’analisi è stata ampliata per includere tutte le donne che hanno avuto un sanguinamento entro 30 giorni dall’inizio del trattamento, c’è stata una differenza significativa tra il gruppo Prometrium 200 mg e il placebo.
In conclusione, sia Prometrium 200 mg che 300 mg erano efficaci nell’inizio del sanguinamento da sospensione nelle donne con amenorrea secondaria.
Uno studio della letteratura (una revisione sistematica Cochrane) è stato recuperato dalla ricerca sistematica. I risultati di questa revisione sistematica della letteratura, pubblicata nel 2012, hanno indicato che attualmente non esistono prove di alta qualità per questa indicazione e che sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire il ruolo del progesterone nella gestione delle irregolarità mestruali. Non sono disponibili RCT per fornire una forte evidenza di un effetto benefico del progesterone nel trattamento delle irregolarità mestruali, principalmente a causa di disturbi dell’ovulazione e anovulazione. Tuttavia, informazioni aneddotiche e dati clinici limitati suggeriscono che il progesterone ha un effetto benefico quando viene usato per trattare le irregolarità mestruali. I progestinici, compreso Prometrium, sono ampiamente utilizzati, da soli o in combinazione con estrogeni, e sono autorizzati in molti paesi per questa indicazione. Il regime, la dose e il tipo di progestinico utilizzato variano ampiamente, con poco consenso sull’approccio terapeutico ottimale. La debolezza dei dati non preclude il trattamento laddove, a giudizio del medico, il progesterone, da solo o in combinazione con gli estrogeni, potrebbe aiutare il controllo dei sintomi.