‘Let food be thy medicine, and medicine be thy food’: Hippocrates revisited

L’onnisciente Ippocrate, vissuto intorno al 400 a.C., teorizzava che le anomalie fisiologiche e i fattori ambientali come la dieta potrebbero essere la radice dei disturbi mentali. Oggi, stiamo per renderci conto che questo, in una certa misura, può davvero essere il caso.

Disturbi metabolici come l’obesità, la sindrome metabolica e il diabete di tipo II stanno raggiungendo proporzioni epidemiche in molte parti del mondo come un partecipante inevitabile del prevalente stile di vita sedentario e l’assunzione di calorie in eccesso (1,Riferimento Wild, Roglic, Green, Sicree e King2). Allo stesso modo, il disturbo depressivo maggiore è una malattia grave e comune con conseguenze debilitanti per l’individuo e grandi costi per la società (3). Recenti meta-analisi hanno dimostrato che il disturbo depressivo maggiore è un fattore di rischio indipendente per la sindrome metabolica e il diabete di tipo II, e viceversa (Riferimento Ali4-Riferimento Mezuk6). È importante notare che l’aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare si osserva non solo nel diabete di tipo II, ma anche nel disturbo depressivo maggiore (Riferimento Angst7-Riferimento Haffner10). Inoltre, un aumento dell’obesità viscerale è riportato negli individui depressi (Riferimento Ludescher11-Riferimento Everson-Rose13).

Esiste una serie di possibili spiegazioni per l’associazione tra sindrome metabolica/diabete di tipo II e disturbo depressivo maggiore. I tratti avversi nello stile di vita sono ben descritti negli individui depressi (Riferimento Koopmans14,Riferimento Strine15), ma rimane da chiarire se alcuni meccanismi fisiopatologici potrebbero essere condivisi anche.

È interessante notare che è noto dalla letteratura che la restrizione della crescita intrauterina e, a sua volta, il basso peso alla nascita sono associati a successivi disturbi metabolici (Riferimento Harder16-Riferimento Curhan18). Un’alterata regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene può essere coinvolta, poiché studi clinici hanno richiamato l’attenzione su un ruolo importante dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, soprattutto nell’obesità viscerale (Riferimento Champaneri19-Riferimento Weber-Hamann22). Per concludere questa ipotesi causale, la restrizione della crescita intrauterina è effettivamente associata a un aumento dei livelli di cortisolo e della reattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (Riferimento Clark23, Riferimento Levitt24). Poiché è ben stabilito che gli squilibri nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possono essere un punto di svolta nello sviluppo del disturbo depressivo maggiore, così come di altre malattie psichiatriche, questo richiede un’attenzione particolare.

In questo numero, Abildgaard et al. (Riferimento Abildgaard, Lund e Hougaard25) presentano uno studio su ratti maschi che sono stati sottoposti a stress prenatale (restrizione della crescita intrauterina indotta dal trattamento materno desametasone) e dato una dieta ricca di grassi per 8 settimane. È interessante notare che la dieta ad alto contenuto di grassi ha approssimativamente raddoppiato la risposta del corticosterone allo stress acuto di costrizione in questi ratti indipendentemente dalla restrizione della crescita intrauterina. In particolare, questi risultati suggeriscono che l’influenza di fattori ambientali può essere di maggiore importanza rispetto allo stress prenatale e alla restrizione della crescita intrauterina nella regolazione della risposta neuroendocrina allo stress e indicano un possibile ruolo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nei disturbi metabolici.

Poiché un sottogruppo di pazienti che soffrono di disturbi depressivi presenta costantemente una ridotta capacità del desametasone di sopprimere l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (Riferimento Stetler e Miller26), è stato reso probabile molti anni fa che i disturbi dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nella depressione possono portare a disturbi metabolici secondari (Riferimento Bjorntorp27,Riferimento Vogelzangs28). Viceversa, Abildgaard et al. (Riferimento Abildgaard, Lund e Hougaard25) mostrano che la dieta ad alto contenuto di grassi e l’esposizione prenatale alla desametasone hanno esacerbato concomitantemente il comportamento simil-depressivo negli animali. Presi insieme, questo può implicare un’associazione bidirezionale tra disturbi metabolici e depressione mediata dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

Una nuova classe di farmaci può rivelarsi interessante in questo contesto, vale a dire, gli inibitori della 11β-idrossisteroide deidrogenasi 1 (11β-HSD1). L’inibizione di questo enzima può impedire la conversione del cortisone biologicamente inattivo in cortisolo attivo localmente in diversi tessuti tra cui il tessuto adiposo. Studi preclinici e clinici suggeriscono un modesto effetto positivo sui parametri metabolici (Riferimento Schnackenberg29-Riferimento Li32), ma sono necessari ulteriori studi per concludere se gli inibitori 11β-HSD1 potrebbero anche ridurre il rischio di sviluppare la depressione comorbida.

Un’altra area nuova di grande rilevanza è il microbiota intestinale che ha recentemente dimostrato di influenzare una vasta gamma di sistemi fisiologici, soprattutto nel campo dell’obesità e dell’insulino-resistenza (Riferimento Vrieze33-Riferimento Turnbaugh35). In modo intrigante, studi su animali da esperimento hanno dimostrato che l’ingestione di alcuni batteri vivi (probiotici) può influenzare il comportamento e l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (Riferimento Messaoudi36-Riferimento Bravo40). In uno studio clinico, 30 giorni di integrazione probiotica hanno migliorato le scale di valutazione legate all’ansia e alla depressione e diminuito l’escrezione di cortisolo urinario rispetto al basale in esseri umani sani (Riferimento Messaoudi36).

Le prove attuali possono ricordarci che il corpo funziona come un tutto e che i disturbi psichiatrici non dovrebbero essere visti solo come il risultato di processi patologici localizzati nel cervello come specifiche anomalie neurochimiche. Più probabilmente, ha luogo una complessa diafonia tra il cervello e la periferia. Tenere questa prospettiva in mente quando si progettano gli esperimenti di ricerca può rivelarsi in grado di fornirci una migliore comprensione delle comorbidità psichiatrico-somatiche, oltre a nuove scoperte rivoluzionarie e nuovi principi di trattamento.