L’uso del sodio DL-3-idrossibutirrato nel grave compromesso neuro-metabolico acuto in pazienti con disordini sintetici del corpo chetonico ereditati

Aprile 26, 2021admin

L’uso del S DL-3-OHBè stato concesso dal comitato etico e del farmaco terapeutico della nostra istituzione. In tutti i casi, la notifica della somministrazione di emergenza e della fornitura in corso è stata effettuata tramite lo Special Access Scheme della Therapeutic Goods Administration (TGA) del governo federale australiano. La TGA funge da organo di regolamentazione simile alla Food and Drugs Administration (FDA) negli USA. Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico del Sydney Children’s Hospitals’ Network e il consenso informato è stato preso dal paziente o dal badante come appropriato per l’età. I livelli di acidi organici urinari sono stati analizzati qualitativamente utilizzando la spettrometria di massa gascromatografica (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Giappone) dopo estrazione con solvente e derivatizzazione trimetilsilile dei campioni di urina come precedentemente descritto. I livelli di acilcarnitina plasmatica sottoutilizzati sono stati analizzati utilizzando la cromatografia liquida-tandem ad altissime prestazioni (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA). L’analisi dell’enzima CPT II su leucociti e fibroblasti si è basata su una versione modificata di Demaugre et al. 1991 utilizzando substrati non radioattivi. Il contenuto proteico è stato determinato utilizzando il dosaggio bicinchoninico (BCA).

Caso I

Il caso I è una bambina di genitori caucasici non consanguinei, nata a termine con un episodio ipoglicemico al secondo giorno di vita. Nonostante l’aumento della frequenza di alimentazione, ha sviluppato ipotermia il terzo giorno ed è stata gestita empiricamente come se avesse una sepsi con destrosio al 10% per via endovenosa e antibiotici. Il giorno 4, dopo la reintroduzione del latte materno espresso, è diventata letargica con un episodio apnoico e convulsioni. L’emogasanalisi ha dimostrato pH 7∙51 (7∙35-7∙45), pCO2 23 mmHg (32-45) con ammoniaca sierica di 800 μmol/L (10-80). Il bambino è stato di nuovo messo a zero per bocca, è stato ricominciato con destrosio al 10%, gli è stata somministrata una dose di carico di fenobarbitone ed è stato inviato a un’unità metabolica terziaria. L’ammoniaca sierica e l’emogas sono tornati alla normalità in 24 ore senza alcuna terapia aggiuntiva di riduzione dell’ammoniaca. Gli acidi organici iniziali delle urine indicavano una significativa aciduria dicarbossilica a catena media e lunga senza evidenza di produzione di chetoni, indicando una diagnosi presuntiva di un disturbo MFAO a catena lunga. L’alimentazione iniziale del quinto giorno comprendeva il 90% di polimero di glucosio e il 10% di latte materno espresso con un supplemento di S DL-3-OHB di 300 mg/kg/giorno (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). Il sesto giorno, la bambina è peggiorata con un’insufficienza multiorgano che comprendeva una grave disfunzione cardiaca con accorciamento fittizio del 16% (28-45), disfunzione epatica e convulsioni, con la sospensione dell’alimentazione, l’inizio degli anticonvulsivi e la ventilazione invasiva. Tuttavia, S DL-3-OHB è stato continuato alla dose di 600 mg/kg/giorno. La risonanza magnetica del cervello ha dimostrato estesi cambiamenti della materia bianca (Fig. 1a). Gli alimenti a base di carboidrati e MCT (rispettivamente Polyjoule e Monogen, Nutricia Ltd., USA) che limitano i grassi alimentari a catena lunga < 5% dell’apporto energetico totale sono stati introdotti con cautela il settimo giorno secondo la tabella 1a. Accorciamento cardiaco frazionale era migliorata al 41% il giorno nove e ha continuato a fare un miglioramento costante in seguito, essendo estubato il giorno nove e dimesso a casa alimentazione indipendente il giorno 23. Ha avuto normali pietre miliari dello sviluppo ed è attualmente di 9 anni che frequenta la normale scuola tradizionale con supporto aggiuntivo per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività e lievi difficoltà di apprendimento. C’era un recupero sulla risonanza magnetica cerebrale eseguita a 2 anni di età (Fig. 1b). La diagnosi è stata successivamente confermata con studi di flusso di ossidazione del grasso dei fibroblasti della pelle indicativi di CACTD o CPT2D con attività leucocitaria di CPT2 essendo normale (93% di attività di CPT2 rispetto ai controlli.) Studi molecolari successivi indicato c.326 + 1 delG mutazione e c.50G > C variante di significato sconosciuto di SLC25A20. Non sono state eseguite misurazioni contemporanee dei chetoni al letto.

Tabella 1 Fornitura di energia per ogni caso per giorno di ammissione in terapia intensiva, separata come IV (endovenosa) ed energia alimentare stimata e totale per caso 1a, CACTD, 1b HMGCL2D e 1c CPT2D. Il fabbisogno energetico stimato per i neonati e i bambini è di 100 Kcal / Kg / giorno e per il caso 1B adolescente circa 50 Kcals / Kg / giorno

Caso 2

Il caso 2 era il secondo figlio maschio di genitori slovacchi non consanguinei. Ha avuto una nascita e un’infanzia non movimentata, presentandosi dopo quattro mesi con ipoglicemia dopo il passaggio dal latte materno al latte artificiale. HMGCL2D è stato diagnosticato sulla base di biochimica tipica tra cui elevazione lordo di urinaria 3-idrossi-3-metilglutarato. E ‘stato stabilizzato su una dieta a basso contenuto di proteine e grassi, ma è stato perso al follow-up dall’età 1 anno fino all’età di 16. A questa età ha frequentato la normale istruzione tradizionale con risultati normali. Si è presentato al dipartimento di emergenza locale dopo 48 ore di vomito persistente, ed è stato ricoverato in ospedale con letargia, disorientamento e difficoltà di parola. La valutazione di base ha notato che aveva tachicardia, tachipnea e una temperatura centrale di 34,7 gradi centigradi. La sua Glasgow Coma Scale (GCS) era 15. La biochimica iniziale ha dimostrato un pH 7,12; bicarbonato di 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), lattato 16 mmol/L (0-2∙0), eccesso di base – 20 (- 2∙0 a + 2∙0), gap anionico 29 mmol/L (8-18) con una glicemia di 2 mmol/L (3,0-5,5). Il livello di acetoacetato è stato successivamente riportato come 0,07 mmol/L (0,05-0,15) e il betaidrossibutirrato 0,01 mmol/L (0,03-3,0). È stato rianimato con boli di destrosio e soluzione fisiologica normale, trattato con antibiotici e agenti antivirali e mantenuto con liquidi di mantenimento al 5% di destrosio. Il secondo giorno di ricovero il suo livello di coscienza è peggiorato con un GCS di 9, essendo incapace di seguire i comandi. Aveva tre battiti di clono sul lato destro e risposte estensive plantari bilaterali. Le pupille sono state notate reagire pigramente. Una TAC cerebrale ha mostrato un’ipodensità confluente della materia bianca e l’evidenza di piccoli ventricoli compatibili con una pressione intracranica significativamente elevata. L’ammoniaca sierica era elevata a 455 μmol/L (< 50). A causa della compromissione neurologica, i fluidi endovenosi sono stati limitati a 50 mls/kg/giorno, ma sono stati cambiati in destrosio al 10%. Un’ulteriore compromissione neurologica si è verificata il terzo giorno quando ha avuto pupille bilaterali fisse e dilatate di 7 mm di diametro. La ripetizione della TC del cervello ha rivelato un peggioramento dell’edema cerebrale (Fig. 2a). Un bullone transcranico è stato applicato chirurgicamente con una pressione di apertura di 30 mmHg. 600 mg/kg/die di S DL-3-OHB sono stati iniziati il quarto giorno di ricovero in tandem con i tentativi di fornire una nutrizione enterale ad alta energia come indicato nella tabella 1b. La misurazione dell’aetoacetato è aumentata a 0,11 mmol/L e il betaidrossibutirrato a 0,08 mmol/L. La pressione intracranica ha continuato a fluttuare nei tre giorni successivi, ma ha iniziato gradualmente a recuperare, autoventilando in aria entro il ventiquattresimo giorno ed è stato dimesso a casa in modo indipendente ambulatorio entro il sessantatreesimo giorno. La risonanza magnetica del cervello ha indicato che aveva subito un esteso infarto della circolazione posteriore, presumibilmente dovuto all’erniazione nel forame magno alla pressione, e continua ad avere una completa cecità corticale. Anomalie estese della materia bianca sono state dimostrate al momento della sua presentazione e persistono tre anni dopo su una scansione ripetuta (Fig. 2b e c). Il resto della sua neurologia rimane normale a 24 anni.

Caso 3

Il caso 3 è il primo figlio di genitori non consanguinei della Siria. È stata diagnosticata a 3 settimane di età dopo i risultati dello screening neonatale borderline indicativi di CACTD o CPT2D, e a quel tempo, era fiorente con l’allattamento esclusivo al seno. Sono stati avviati test genetici, enzimologici dei globuli bianchi e dei fibroblasti della pelle, che hanno confermato la CPT2D con un’attività leucocitaria del 3% rispetto ai controlli. La bambina è stata dimessa con un regime di alimentazione che comprende 1/3 dell’energia totale da MCT e 2/3 da allattamento al seno. A tre mesi di età, nell’arco di 48 ore, il bambino ha iniziato a rifiutare le poppate al biberon a base di MCT. La mattina del ricovero, la bambina ha avuto due vomiti in un periodo di sei ore e le è stato consigliato di recarsi al dipartimento di emergenza (ED). In ED è stata valutata letargica ma vigile, con una frequenza cardiaca di 140 battiti al minuto (BPM) e una temperatura interna di 37 gradi. Il suo emogas venoso ha dimostrato un livello di glucosio nel sangue intero di 1∙5 mmol/L, pH 7∙40, pCO2 27 mmHg e un eccesso di base di – 7∙1 È stata trattata con due boli consecutivi di 2 ml/kg di destrosio al 10% e messa al 150% di destrosio al 10% e soluzione fisiologica normale. Due ore dopo il ricovero è diventata improvvisamente flaccida e non rispondeva al dolore con una temperatura interna di 32∙6 gradi e una frequenza cardiaca di 100 BPM. Le pupille erano reattive, la fontanella non si gonfiava, ma c’era un clono sostenuto > 15 battiti bilateralmente. Il glucosio nel sangue intero venoso era normale a 6∙6 mmol/L con ammoniaca sierica successivamente riportata a 300 μmol/L (10-80). La misurazione del beta-idrossibutirrato a letto era < 0∙2 mmol/L e la misurazione contemporanea degli acidi grassi liberi era 3∙96 mmol/L con un beta-idrossibutirrato di laboratorio di < 0∙18 mmol/L (rapporto > 20 che implica ipoketosi). L’ecocardiografia eseguita nel dipartimento di emergenza ha mostrato una lieve ipertrofia settale senza disfunzioni cardiache significative. Aveva prove cliniche di epatomegalia. Dopo la rianimazione con fluidi e l’uso empirico di antibiotici per via endovenosa, al bambino sono stati somministrati 150 mg/kg/dose di S DL-3-OHB ogni quattro ore con la prima dose somministrata meno di tre ore dopo l’evento ipotermico (Tabella 1c). Dopo dodici ore e tre dosi di S DL-3-OHB, il bambino era sveglio e cominciava a succhiare e l’esame neurologico era normale dopo altre 24 ore. A causa del rapido recupero neurologico, la risonanza magnetica del cervello è stata ritardata fino a un mese mostrando una certa prominenza nello spazio extra-assiale frontale, ma era altrimenti normale (Fig. 3). A un anno di età, all’ultima revisione, lo sviluppo era entro i limiti normali essendo in grado di tirare in piedi e in piedi con supporto, ma ha ipertonia periferica. Tuttavia la sua prognosi neurologica rimane cauta.