Malattia epatica indotta da farmaci

Acetaminofene (Tylenol)

Un sovradosaggio di acetaminofene può danneggiare il fegato. La probabilità di danno e la gravità del danno dipendono dalla dose di acetaminofene ingerita; più alta è la dose, più è probabile che ci sia un danno e più è probabile che il danno sia grave. (La reazione all’acetaminofene è dose-dipendente e prevedibile; non è idiosincratica – peculiare dell’individuo). Il danno al fegato da un sovradosaggio di acetaminofene è una questione seria poiché il danno può essere grave e portare a insufficienza epatica e morte. Infatti, il sovradosaggio di acetaminofene è la principale causa di insufficienza epatica acuta (ad insorgenza rapida) negli Stati Uniti e nel Regno Unito.

Per un adulto medio sano, la dose massima raccomandata di acetaminofene durante un periodo di 24 ore è di 4 grammi (4000 mg) o otto compresse extra-forte. (Ogni compressa extra-forte contiene 500 mg, mentre ogni compressa di forza regolare contiene 325 mg). Tra i bambini, la dose di acetaminofene è determinata sulla base del peso e dell’età di ogni bambino, esplicitamente indicata nel foglietto illustrativo. Se queste linee guida per adulti e bambini sono seguite, l’acetaminofene è sicuro e non comporta essenzialmente alcun rischio di danno al fegato. Una persona che beve più di due bevande alcoliche al giorno, tuttavia, non dovrebbe assumere più di 2 grammi (2000 mg) di acetaminofene nelle 24 ore, come discusso di seguito, poiché l’alcol rende il fegato suscettibile di danni da dosi inferiori di acetaminofene.

Una singola dose di 7-10 grammi (7000 – 10.000 mg) di acetaminofene (14-20 compresse extra-forte), il doppio della dose raccomandata, può causare danni al fegato in un adulto medio sano. Tra i bambini, una singola dose di 140 mg/kg (peso corporeo) di acetaminofene può provocare lesioni al fegato. Tuttavia, da 3 a 4 grammi (da 3000 a 4000 mg) presi in una singola dose o da 4 a 6 grammi (da 4000 a 6000 mg) nell’arco di 24 ore sono stati segnalati per causare gravi danni al fegato in alcune persone, a volte anche con conseguente morte. Sembra che certi individui, per esempio quelli che bevono regolarmente alcolici, siano più inclini di altri a sviluppare danni al fegato indotti dall’acetaminofene. Altri fattori che aumentano il rischio di danni da acetaminofene includono lo stato di digiuno, la malnutrizione e la somministrazione concomitante di alcuni altri farmaci come la fenitoina (Dilantin), fenobarbital, carbamazepina o isoniazide.

Si prega di leggere l’articolo Tylenol Liver Damage per una discussione dettagliata dei sintomi, dei meccanismi della tossicità da acetaminofene, del trattamento (uso precoce di N-acetilcisteina), e della prevenzione.

Statine

Le statine sono i farmaci più usati per abbassare il colesterolo “cattivo” (LDL) al fine di prevenire attacchi di cuore e ictus. La maggior parte dei medici crede che le statine siano sicure per l’uso a lungo termine, e le lesioni epatiche importanti sono rare. Tuttavia, le statine possono danneggiare il fegato. Il problema più comune legato al fegato causato dalle statine è un lieve aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici (ALT e AST) senza sintomi. Queste anomalie di solito migliorano o si risolvono completamente quando si interrompe la statina o si riduce la dose. Non ci sono danni permanenti al fegato.

I pazienti con obesità hanno una maggiore probabilità di sviluppare il diabete, la malattia non alcolica del fegato grasso (NFALD), e livelli elevati di colesterolo nel sangue. I pazienti con fegato grasso spesso non hanno sintomi, e i test anormali vengono scoperti quando si fanno le analisi del sangue di routine. Studi recenti hanno scoperto che le statine possono essere usate in modo sicuro per trattare il colesterolo alto nel sangue in pazienti che hanno già il fegato grasso e gli esami del sangue del fegato leggermente anormali quando la statina è iniziata. In questi pazienti, i medici possono scegliere di usare le statine a dosi più basse e monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici durante il trattamento.

Tuttavia, con le statine è stata riportata una tossicità epatica idiosincratica in grado di causare gravi danni al fegato (compresa l’insufficienza epatica che porta al trapianto di fegato). La frequenza della malattia epatica grave causata dalle statine è probabilmente nell’ordine di 1-2 per milione di utenti. Come precauzione, le informazioni sull’etichettatura della FDA consigliano che gli esami del sangue degli enzimi epatici devono essere eseguiti prima e 12 settimane dopo l’inizio del trattamento con le statine o l’aumento della dose, e in seguito periodicamente (per esempio, ogni sei mesi).

Acido nicotinico (Niacina)

La niacina, come le statine, è stata usata per trattare livelli elevati di colesterolo nel sangue così come livelli elevati di trigliceridi. Anche come le statine, la niacina può danneggiare il fegato. Può causare lievi aumenti transitori dei livelli ematici di AST e ALT, ittero e, in rari casi, insufficienza epatica. La tossicità epatica con la niacina è dose-dipendente; le dosi tossiche di solito superano i 2 grammi al giorno. I pazienti con malattie epatiche preesistenti e quelli che bevono regolarmente alcol sono a più alto rischio di sviluppare tossicità da niacina. Le preparazioni a rilascio prolungato di niacina hanno anche maggiori probabilità di causare tossicità epatica rispetto alle preparazioni a rilascio immediato.

Amiodarone (Cordarone)

Amiodarone (Cordarone) è un farmaco importante che viene utilizzato per trattare ritmi cardiaci irregolari come la fibrillazione atriale e la tachicardia ventricolare. L’amiodarone può causare danni al fegato che vanno da lievi e reversibili anomalie degli enzimi epatici, all’insufficienza epatica acuta e alla cirrosi irreversibile. Anomalie lievi degli esami del sangue del fegato sono comuni e tipicamente si risolvono da settimane a mesi dopo l’interruzione del farmaco. Danni epatici gravi si verificano in meno dell’1% dei pazienti.

L’amiodarone differisce dalla maggior parte degli altri farmaci perché una quantità sostanziale di amiodarone viene immagazzinata nel fegato. Il farmaco immagazzinato è in grado di causare fegato grasso, epatite e, cosa più importante, può continuare a danneggiare il fegato molto tempo dopo che il farmaco è stato interrotto. Gravi danni al fegato possono portare a insufficienza epatica acuta, cirrosi, e la necessità di un trapianto di fegato.

Metotrexate (Rheumatrex, Trexall)

Metotrexate (Rheumatrex, Trexall) è stato usato per il trattamento a lungo termine di pazienti con psoriasi grave, artrite reumatoide, artrite psoriasica, e alcuni pazienti con malattia di Crohn. Il metotrexato è stato trovato essere una causa di cirrosi epatica in modo dose-dipendente. I pazienti con malattie epatiche preesistenti, i pazienti obesi e quelli che bevono regolarmente alcol sono particolarmente a rischio di sviluppare una cirrosi indotta dal metotrexato. Negli ultimi anni, i medici hanno sostanzialmente diminuito il danno epatico da metotrexato usando basse dosi di metotrexato (5-15 mg) date una volta alla settimana e monitorando attentamente gli esami del sangue del fegato durante la terapia. Alcuni medici eseguono anche biopsie epatiche su pazienti senza sintomi epatici dopo due anni (o dopo una dose cumulativa di 4 grammi di metotrexato) per cercare una cirrosi epatica precoce.

Antibiotici

Isoniazid (Nydrazid, Laniazid). L’isoniazide è stato usato per decenni per trattare la tubercolosi latente (pazienti con test cutanei positivi per la tubercolosi, senza segni o sintomi di tubercolosi attiva). La maggior parte dei pazienti con malattia epatica indotta da isoniazide sviluppa solo lievi e reversibili elevazioni dei livelli ematici di AST e ALT senza sintomi, ma circa lo 0,5% – 1% dei pazienti sviluppa un’epatite indotta da isoniazide. Il rischio di sviluppare un’epatite da isoniazide si verifica più comunemente nei pazienti più anziani che in quelli più giovani. Il rischio di malattia epatica grave è dello 0,5% nei giovani adulti sani, e sale a più del 3% nei pazienti di età superiore ai 50 anni. Almeno il 10% dei pazienti che sviluppano l’epatite vanno incontro a insufficienza epatica e richiedono un trapianto di fegato. Il rischio di tossicità epatica da isoniazide è aumentato con l’assunzione cronica e regolare di alcol, e con l’uso concomitante di altri farmaci come il Tylenol e la rifampicina (Rifadin, Rimactane).

I primi sintomi dell’epatite da isoniazide sono affaticamento, scarso appetito, nausea e vomito. L’ittero può poi seguire. La maggior parte dei pazienti con epatite da isoniazide si riprende completamente e prontamente dopo aver interrotto il farmaco. La malattia epatica grave e l’insufficienza epatica si verificano soprattutto nei pazienti che continuano a prendere l’isoniazide dopo l’insorgenza dell’epatite. Pertanto, il trattamento più importante per la tossicità epatica dell’isoniazide è il riconoscimento precoce dell’epatite e l’interruzione dell’isoniazide prima che si sia verificato un grave danno epatico.

Nitrofurantoina. La nitrofurantoina è un farmaco antibatterico usato per trattare le infezioni del tratto urinario causate da molti batteri gram-negativi e alcuni gram-positivi. (Ci sono tre forme di nitrofurantoina disponibili: una forma microcristallina (Furadantin), una forma macrocristallina (Macrodantin), e un rilascio prolungato, forma macrocristallina usata due volte al giorno (Macrobid).

Nitrofurantoina può causare malattia epatica acuta e cronica. Più comunemente, la nitrofurantoina causa lievi e reversibili elevazioni dei livelli ematici degli enzimi epatici senza sintomi. In rari casi, la nitrofurantoina può causare epatite.

I sintomi di epatite da nitrofurantoina includono:

• fatica,
• febbre,
• dolori muscolari e articolari,
• poco appetito,
• nausea,
• perdita di peso,
• vomito,
• giallore, e
• a volte prurito.

Alcuni pazienti con epatite hanno anche un rash, ghiandole linfatiche ingrossate e polmonite indotta da nitrofurantoina (con sintomi di tosse e mancanza di respiro). Gli esami del sangue di solito mostrano enzimi epatici e bilirubina elevati. Il recupero dall’epatite e da altri sintomi cutanei, articolari e polmonari è solitamente rapido una volta che il farmaco viene interrotto. Malattie epatiche gravi come l’insufficienza epatica acuta e l’epatite cronica con cirrosi si verificano per lo più in pazienti che continuano il farmaco pur sviluppando l’epatite.

Augmentin. Augmentin è una combinazione di amoxicillina e acido clavulanico. L’amoxicillina è un antibiotico che è legato alla penicillina e all’ampicillina. È efficace contro molti batteri come H. influenzae, N. gonorrea, E. coli, pneumococchi, streptococchi e certi ceppi di stafilococchi. L’aggiunta di acido clavulanico all’amoxicillina in Augmentin aumenta l’efficacia dell’amoxicillina contro molti altri batteri che sono ordinariamente resistenti all’amoxicillina.

Augmentin è stato riportato per causare colestasi con o senza epatite. La colestasi indotta da Augmentin non è comune, ma è stata implicata in centinaia di casi di danno epatico acuto clinicamente apparente. I sintomi della colestasi (ittero, nausea, prurito) di solito si verificano 1-6 settimane dopo l’inizio di Augmentin, ma l’inizio della malattia epatica può verificarsi settimane dopo l’arresto di Augmentin. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente in settimane o mesi dopo l’interruzione del farmaco, ma sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica, cirrosi e trapianto di fegato.

Altri antibiotici sono stati segnalati per causare malattie epatiche. Alcuni esempi includono la minociclina (un antibiotico legato alla tetraciclina), e il cotrimoxazolo (una combinazione di sulfametoxazolo e trimetoprim).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono comunemente prescritti per l’infiammazione delle ossa e delle articolazioni come l’artrite, la tendinite e la borsite. Esempi di FANS includono aspirina, indometacina (Indocin), ibuprofene (Motrin), naprossene (Naprosyn), piroxicam (Feldene), e nabumetone (Relafen). Circa 30 milioni di americani prendono i FANS regolarmente!

I FANS sono sicuri se usati correttamente e come prescritto dai medici; tuttavia, i pazienti con cirrosi e malattia epatica avanzata dovrebbero evitare i FANS poiché possono peggiorare la funzione epatica (e causare anche insufficienza renale).

Le malattie epatiche gravi (come l’epatite) da FANS, si verificano raramente (in circa 1-10 pazienti ogni 100.000 che usano prescrizioni). Diclofenac (Voltaren) è un esempio di un FANS che è stato segnalato come causa di epatite leggermente più frequente, in circa 1-5 su 100.000 utilizzatori del farmaco. L’epatite di solito si risolve completamente dopo aver sospeso il farmaco. L’insufficienza epatica acuta e la malattia epatica cronica, come la cirrosi, sono state segnalate raramente.

Tacrine (Cognex)

Tacrine (Cognex) è un farmaco orale usato per il trattamento della malattia di Alzheimer. (La FDA ha approvato la tacrina nel 1993.) È stato riportato che la tacrina causa comunemente elevazioni anormali degli enzimi epatici nel sangue. I pazienti possono riportare nausea, ma l’epatite e le malattie epatiche gravi sono rare. I test anormali di solito diventano normali dopo che la tacrina viene interrotta.

Disulfiram (Antabuse)

Disulfiram (Antabuse) è un farmaco occasionalmente prescritto per trattare l’alcolismo. Scoraggia il bere causando nausea, vomito e altre reazioni fisiche spiacevoli quando l’alcol viene ingerito. Il disulfiram è stato segnalato per causare epatite acuta. In rari casi, l’epatite indotta da disulfiram può portare a insufficienza epatica acuta e al trapianto di fegato.

Vitamine ed erbe

L’assunzione eccessiva di vitamina A, presa per anni, può danneggiare il fegato. Si stima che più del 30% della popolazione statunitense prenda integratori di vitamina A, e alcuni individui assumono vitamina A ad alte dosi che possono essere tossiche per il fegato (più di 40.000 unità/giorno). La malattia epatica indotta dalla vitamina A include un lieve e reversibile aumento degli enzimi epatici nel sangue, epatite, epatite cronica con cirrosi e insufficienza epatica.

I sintomi della tossicità della vitamina A possono includere dolori alle ossa e ai muscoli, scolorimento arancione della pelle, affaticamento e mal di testa. In casi avanzati, i pazienti svilupperanno fegato e milza ingrossati, ittero e ascite (accumulo anomalo di liquido nell’addome). I pazienti che bevono molto alcol e hanno altre malattie epatiche preesistenti sono a maggior rischio di danno epatico da vitamina A. Il miglioramento graduale della malattia epatica di solito si verifica dopo l’interruzione della vitamina A, ma il danno epatico progressivo e il fallimento possono verificarsi in grave tossicità della vitamina A con cirrosi.

Tossicità del fegato è stato segnalato anche con tè alle erbe. Gli esempi includono Ma Huang, Kava Kava, alcaloidi pirrolizidinici in Comfrey, germogli e foglie di chaparral. L’Amanita phylloides è una sostanza chimica tossica per il fegato che si trova nei funghi velenosi. Il consumo di un singolo fungo velenoso può portare a insufficienza epatica acuta e alla morte.