Metabolismo dell’Alcol: Un aggiornamento dall’Istituto Nazionale per l’Abuso di Alcol e l’Alcolismo

Metabolismo dell’Alcol: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Bere molto mette le persone a rischio di molte conseguenze negative per la salute, incluso l’alcolismo, danni al fegato e vari tipi di cancro. Ma alcune persone sembrano essere più a rischio di altre di sviluppare questi problemi. Perché alcune persone bevono più di altre? E perché alcune persone che bevono sviluppano problemi, mentre altre no?

La ricerca mostra che l’uso di alcol e i problemi legati all’alcol sono influenzati da variazioni individuali nel metabolismo dell’alcol, o il modo in cui l’alcol viene scomposto ed eliminato dal corpo. Il metabolismo dell’alcol è controllato da fattori genetici, come le variazioni negli enzimi che scompongono l’alcol, e da fattori ambientali, come la quantità di alcol che un individuo consuma e la sua alimentazione complessiva. Le differenze nel metabolismo dell’alcol possono mettere alcune persone a maggior rischio di problemi con l’alcol, mentre altre possono essere almeno in qualche modo protette dagli effetti dannosi dell’alcol.

Questo Alcol Alert del National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism descrive il processo di base coinvolto nella scomposizione dell’alcol, compreso come i sottoprodotti tossici del metabolismo dell’alcol possono portare a problemi come la malattia alcolica del fegato, il cancro e la pancreatite. Questo Alert descrive anche le popolazioni che possono essere particolarmente a rischio per i problemi derivanti dal metabolismo dell’alcol e le persone che possono essere geneticamente “protette” da questi effetti avversi.

LA ROTTURA CHIMICA DELL’ALCOOL

L’alcol è metabolizzato da diversi processi o percorsi. Il più comune di questi percorsi coinvolge due enzimi, l’alcol deidrogenasi (ADH) e l’aldeide deidrogenasi (ALDH). Questi enzimi aiutano a rompere la molecola di alcol, rendendo possibile la sua eliminazione dal corpo. In primo luogo, l’ADH metabolizza l’alcol in acetaldeide, una sostanza altamente tossica e nota come cancerogena (1). Poi, in una seconda fase, l’acetaldeide viene ulteriormente metabolizzata in un altro sottoprodotto meno attivo chiamato acetato (1), che poi viene scisso in acqua e anidride carbonica per una facile eliminazione (2).

Altri enzimi-

Anche gli enzimi citocromo P450 2E1 (CYP2E1) e la catalasi scompongono l’alcol in acetaldeide. Tuttavia, il CYP2E1 è attivo solo dopo che una persona ha consumato grandi quantità di alcol, e la catalasi metabolizza solo una piccola frazione di alcol nel corpo (1). Piccole quantità di alcol vengono anche rimosse interagendo con gli acidi grassi per formare composti chiamati esteri etilici degli acidi grassi (FAEE). Questi composti hanno dimostrato di contribuire ai danni al fegato e al pancreas (3).

La scomposizione chimica dell’alcol

Il nome chimico dell’alcol è etanolo (CH3CH2OH). Il corpo elabora ed elimina l’etanolo in fasi separate. Le sostanze chimiche chiamate enzimi aiutano a scomporre la molecola di etanolo in altri composti (o metaboliti), che possono essere elaborati più facilmente dal corpo. Alcuni di questi metaboliti intermedi possono avere effetti dannosi sul corpo.

La maggior parte dell’etanolo nel corpo viene scomposto nel fegato da un enzima chiamato alcol deidrogenasi (ADH), che trasforma l’etanolo in un composto tossico chiamato acetaldeide (CH3CHO), un noto cancerogeno. Tuttavia, l’acetaldeide è generalmente di breve durata; viene rapidamente scomposto in un composto meno tossico chiamato acetato (CH3COO-) da un altro enzima chiamato aldeide deidrogenasi (ALDH). L’acetato viene poi scomposto in anidride carbonica e acqua, principalmente in tessuti diversi dal fegato.

Acetaldeide: un sottoprodotto tossico-Molte delle ricerche sul metabolismo dell’alcol si sono concentrate su un sottoprodotto intermedio che si verifica all’inizio del processo di scomposizione: l’acetaldeide. Anche se l’acetaldeide è di breve durata, di solito esiste nel corpo solo per un breve periodo prima di essere ulteriormente scomposto in acetato, ha il potenziale per causare danni significativi. Questo è particolarmente evidente nel fegato, dove avviene la maggior parte del metabolismo dell’alcol (4). Un certo metabolismo dell’alcol avviene anche in altri tessuti, tra cui il pancreas (3) e il cervello, causando danni alle cellule e ai tessuti (1). Inoltre, piccole quantità di alcol vengono metabolizzate in acetaldeide nel tratto gastrointestinale, esponendo questi tessuti agli effetti dannosi dell’acetaldeide (5).

In aggiunta ai suoi effetti tossici, alcuni ricercatori ritengono che l’acetaldeide possa essere responsabile di alcuni degli effetti comportamentali e fisiologici precedentemente attribuiti all’alcol (6). Per esempio, quando l’acetaldeide viene somministrata ad animali da laboratorio, provoca incoordinazione, perdita di memoria e sonnolenza, effetti spesso associati all’alcol (7).

D’altra parte, altri ricercatori riferiscono che le concentrazioni di acetaldeide nel cervello non sono abbastanza alte da produrre questi effetti (7). Questo perché il cervello ha una barriera unica di cellule (la barriera emato-encefalica) che aiuta a proteggerlo dai prodotti tossici che circolano nel sangue. È possibile, tuttavia, che l’acetaldeide possa essere prodotta nel cervello stesso quando l’alcol viene metabolizzato dagli enzimi catalasi (8,9) e CYP2E1 (10).

LA GENETICA DIETRO LA METABOLISMO

A prescindere da quanto una persona consumi, il corpo può metabolizzare solo una certa quantità di alcol ogni ora (2). Questa quantità varia ampiamente tra gli individui e dipende da una serie di fattori, tra cui le dimensioni del fegato (1) e la massa corporea.

Inoltre, la ricerca mostra che persone diverse sono portatrici di diverse varianti degli enzimi ADH e ALDH. Queste diverse versioni possono essere ricondotte a variazioni nello stesso gene. Alcune di queste varianti enzimatiche lavorano in modo più o meno efficiente di altre; questo significa che alcune persone possono scomporre l’alcol in acetaldeide, o l’acetaldeide in acetato, più rapidamente di altre. Un enzima ADH veloce o un enzima ALDH lento possono causare l’accumulo di acetaldeide tossica nel corpo, creando effetti pericolosi e sgradevoli che possono anche influenzare il rischio di un individuo per vari problemi legati all’alcol, come lo sviluppo dell’alcolismo.

Il tipo di ADH e ALDH di un individuo ha dimostrato di influenzare quanto lui o lei beve, che a sua volta influenza il suo rischio di sviluppare alcolismo (11). Per esempio, alti livelli di acetaldeide rendono il bere sgradevole, con conseguente arrossamento del viso, nausea e battito cardiaco rapido. Questa risposta di “flushing” può verificarsi anche quando si consumano solo quantità moderate di alcol. Di conseguenza, le persone che portano varietà di geni per l’ADH veloce o l’ALDH lento, che ritardano l’elaborazione dell’acetaldeide nel corpo, possono tendere a bere meno e sono quindi in qualche modo “protetti” dall’alcolismo (anche se, come discusso più avanti, possono essere a maggior rischio di altre conseguenze per la salute quando bevono).

Le differenze genetiche in questi enzimi possono aiutare a spiegare perché alcuni gruppi etnici hanno tassi più o meno elevati di problemi legati all’alcol. Per esempio, una versione dell’enzima ADH, chiamata ADH1B*2, è comune nelle persone di origine cinese, giapponese e coreana, ma rara nelle persone di origine europea e africana (12). Un’altra versione dell’enzima ADH, chiamata ADH1B*3, è presente nel 15-25% degli afroamericani (13). Questi enzimi proteggono dall’alcolismo (14) metabolizzando l’alcol in acetaldeide in modo molto efficiente, portando a livelli elevati di acetaldeide che rendono il bere sgradevole (15). D’altra parte, un recente studio di Spence e colleghi (16) ha scoperto che due variazioni dell’enzima ALDH, ALDH1A1*2 e ALDH1A1*3, possono essere associate all’alcolismo nelle persone afro-americane. Per esempio, Higuchi e colleghi (17) hanno scoperto che con l’aumento del consumo di alcol in Giappone tra il 1979 e il 1992, la percentuale di alcolisti giapponesi portatori della versione protettiva del gene ADH1B*2 è aumentata dal 2,5 al 13%. Inoltre, nonostante il fatto che più nativi americani muoiano per cause legate all’alcol rispetto a qualsiasi altro gruppo etnico negli Stati Uniti, la ricerca mostra che non c’è differenza nei tassi di metabolismo dell’alcol e nei modelli enzimatici tra nativi americani e bianchi (18). Questo suggerisce che i tassi di alcolismo e i problemi legati all’alcol sono influenzati da altri fattori ambientali e/o genetici.

CONSEGUENZE PER LA SALUTE DELL’USO DI ALCOOL

Metabolismo dell’alcol e cancro-Il consumo di alcol può contribuire al rischio di sviluppare diversi tipi di cancro, compresi i tumori del tratto respiratorio superiore, del fegato, del colon o del retto e del seno (19). Questo avviene in diversi modi, anche attraverso gli effetti tossici dell’acetaldeide (20).

Dove avviene il metabolismo dell’alcol

L’alcol viene metabolizzato nel corpo principalmente dal fegato. Anche il cervello, il pancreas e lo stomaco metabolizzano l’alcol.

Molti bevitori pesanti non sviluppano il cancro, e alcune persone che bevono solo moderatamente sviluppano tumori legati all’alcol. La ricerca suggerisce che proprio come alcuni geni possono proteggere gli individui dall’alcolismo, la genetica può anche determinare quanto un individuo sia vulnerabile agli effetti cancerogeni dell’alcol (5).

Ironicamente, gli stessi geni che proteggono alcune persone dall’alcolismo possono aumentare la loro vulnerabilità ai tumori legati all’alcol. L’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (21) afferma che l’acetaldeide dovrebbe essere classificata come cancerogena. L’acetaldeide promuove il cancro in diversi modi – per esempio, interferendo con la copia (cioè, la replicazione) del DNA e inibendo un processo con cui il corpo ripara il DNA danneggiato (5). Gli studi hanno dimostrato che le persone esposte a grandi quantità di acetaldeide sono a maggior rischio di sviluppare certi tipi di cancro, come il cancro della bocca e della gola (5). Anche se questi individui sono spesso meno propensi a consumare grandi quantità di alcol, Seitz e colleghi (5) suggeriscono che quando bevono il loro rischio di sviluppare certi tipi di cancro è più alto rispetto ai bevitori che sono esposti a meno acetaldeide durante il metabolismo dell’alcol.

L’acetaldeide non è il solo sottoprodotto cancerogeno del metabolismo dell’alcol. Quando l’alcol viene metabolizzato dal CYP2E1, vengono prodotte molecole altamente reattive e contenenti ossigeno – o specie reattive dell’ossigeno (ROS). Le ROS possono danneggiare le proteine e il DNA o interagire con altre sostanze per creare composti cancerogeni (22).

Disturbo dello spettro alcolico fetale (FASD)- Le donne incinte che bevono molto sono ancora più a rischio di problemi. Una cattiva alimentazione può indurre la madre a metabolizzare l’alcol più lentamente, esponendo il feto ad alti livelli di alcol per periodi di tempo più lunghi (23). Una maggiore esposizione all’alcol può anche impedire al feto di ricevere il nutrimento necessario attraverso la placenta (24). Nei ratti, la malnutrizione materna ha dimostrato di contribuire alla lenta crescita fetale, una delle caratteristiche del FASD, uno spettro di difetti di nascita associati al bere durante la gravidanza (23). Questi risultati suggeriscono che la gestione della nutrizione nelle donne incinte che bevono può aiutare a ridurre la gravità della FASD (25).

Malattia alcolica del fegato – Come organo principale responsabile della scomposizione dell’alcol, il fegato è particolarmente vulnerabile agli effetti del metabolismo dell’alcol. Più del 90% delle persone che bevono molto sviluppano un fegato grasso, un tipo di malattia del fegato. Eppure solo il 20 per cento andrà a sviluppare la più grave malattia del fegato alcolica e la cirrosi epatica (26).

Pancreatite alcolica-Il metabolismo dell’alcol si verifica anche nel pancreas, esponendo questo organo ad alti livelli di sottoprodotti tossici come acetaldeide e FAEEs (3). Tuttavia, meno del 10 per cento dei forti consumatori di alcol sviluppa pancreatite alcolica – una malattia che distrugge irreversibilmente il pancreas – suggerendo che il consumo di alcol da solo non è sufficiente a causare la malattia. I ricercatori ipotizzano che fattori ambientali come il fumo, la quantità e il modello di consumo di alcol e le abitudini alimentari, così come le differenze genetiche nel modo in cui l’alcol viene metabolizzato, contribuiscono anche allo sviluppo della pancreatite alcolica, anche se nessuno di questi fattori è stato definitivamente collegato alla malattia (27).

CONCLUSIONE

I ricercatori continuano a studiare le ragioni per cui alcune persone bevono più di altre e perché alcuni sviluppano gravi problemi di salute a causa del loro bere. Le variazioni nel modo in cui il corpo scompone ed elimina l’alcol possono essere la chiave per spiegare queste differenze. Le nuove informazioni aiuteranno i ricercatori a sviluppare trattamenti basati sul metabolismo e daranno ai professionisti del trattamento strumenti migliori per determinare chi è a rischio di sviluppare problemi legati all’alcol.