Newly Stemming Functions of Macula Densa-Derived Prostanoids

See related article, pp 1047-1054

Macula densa (MD) cells are chief cells within the kidney, playing key sensory and regulatory functions in the maintenance of body fluid, electrolyte homeostasis, and blood pressure. Le cellule MD sono strategicamente posizionate nel nefrone distale all’ingresso del glomerulo come componente tubulare dell’apparato juxtaglomerulare (JGA), un importante sito anatomico renale che controlla l’emodinamica renale, la filtrazione glomerulare e il rilascio di renina (attivazione del sistema renina-angiotensina). Nonostante la loro importanza, le cellule MD sono state un tipo di cellula renale misterioso soprattutto perché il loro basso numero (solo ≈20 cellule per nefrone) e la relativa inaccessibilità le rendono difficili da studiare. Pertanto, la nostra conoscenza del MD è limitata alle funzioni tradizionali di queste cellule: il rilevamento delle variazioni nel microambiente fluido tubulare distale (sale tubulare, metaboliti e flusso) e la generazione e il rilascio di mediatori paracrini per il cross talk tubulovascolare che controlla la vasocostrizione delle arteriole afferenti (feedback tubuloglomerulare) e la secrezione di renina.1-4 Il rilevamento del sale a livello tubulare da parte del MD coinvolge il trasporto apicale di NaCl attraverso il cotrasportatore Na:2Cl:K sensibile alla furosemide (NKCC2), che è il meccanismo primario di ingresso del NaCl in queste cellule. Infatti, un classico segno distintivo del rilascio di renina mediato dal MD è la sua effettiva stimolazione da parte della furosemide o di altri diuretici dell’ansa.1,2 Gli elementi a valle della segnalazione del rilascio di renina mediato dal MD includono l’attivazione indotta dal sale tubulare basso e mediata da NKCC2 di p38, chinasi regolata extracellulare 1/2, protein chinasi attivate da mitogeni, cicloossigenasi-2 (COX-2), prostaglandina E sintasi microsomiale, nonché la sintesi e il rilascio di prostaglandina E2 (PGE2) da parte di queste cellule.5 La PGE2 è il classico mediatore paracrino del rilascio di renina mediato dal MD, agendo principalmente sul sottotipo di recettore EP4 dei recettori PGE2 sulle cellule reniniche juxtaglomerulari (Figura).2

La più importante e immediata cellula partner MD nella JGA, la cellula juxtaglomerulare produttrice di renina, ha ricevuto notevole attenzione negli ultimi anni. Una varietà di stimoli di stress che minacciano l’omeostasi dei fluidi e degli elettroliti del corpo aumentano la renina circolante e attivano il sistema renina-angiotensina, una delle prime linee dei meccanismi di difesa sistemici, aumentando il numero di cellule juxtaglomerulari che esprimono e rilasciano renina nella parte terminale dell’arteriola afferente (JGA). Secondo il paradigma prevalente della fisiologia renale, il reclutamento delle cellule juxtaglomerulari comporta la de-differenziazione e la riespressione della renina nelle cellule muscolari lisce vascolari dell’arteriola afferente che appartengono al lineage cellulare della renina.6,7 Tuttavia, questo paradigma classico del reclutamento cellulare juxtaglomerulare è stato recentemente messo in discussione dalla dimostrazione che le cellule simili alle cellule staminali mesenchimali CD44+ presenti nel rene adulto vengono reclutate nell’area juxtaglomerulare e si differenziano in cellule della renina in risposta alla perdita di liquidi corporei e sale.8 Un altro studio ha dimostrato che le cellule del lignaggio della renina sono progenitrici dei podociti e delle cellule epiteliali parietali nella malattia glomerulare e possono migliorare la rigenerazione glomerulare.9 Questi studi hanno aperto una nuova era nella ricerca sulle cellule della renina e hanno stabilito nuovi collegamenti tra le cellule staminali/progenitrici renali, la fisiologia renale e le malattie renali che coinvolgono la cellula renina. Una delle molte domande eccitanti derivanti da questi studi è cosa controlla il reclutamento delle cellule staminali renali nel JGA?

In questo numero, Yang et al10 riportano il loro nuovo studio che ha affrontato questa domanda. Come estensione logica del loro recente lavoro menzionato sopra (sul reclutamento delle cellule mesenchimali CD44+ nella JGA8), lo stesso gruppo di ricercatori ha ipotizzato che la privazione cronica di sodio stimoli l’attivazione, la migrazione e la differenziazione delle cellule CD44+ renali in cellule reniniche juxtaglomerulari attraverso la PGE2 derivata dal MD. In primo luogo, hanno applicato un approccio in vitro e coculturato cellule CD44+ isolate con una linea cellulare MD. L’abbassamento del contenuto di NaCl del mezzo di coltura ha indotto la produzione di PGE2 da parte delle cellule MD e la migrazione delle cellule CD44+, il cui effetto è stato inibito dal blocco farmacologico della COX-2 o del recettore EP4.10 Inoltre, l’aggiunta di PGE2 alle cellule CD44+ ha aumentato la migrazione cellulare e indotto l’espressione della renina attraverso il recettore EP4.10 In secondo luogo, i ricercatori hanno utilizzato un modello sperimentale in vivo e hanno scoperto che il reclutamento delle cellule CD44+ renali nella JGA, attivato dalla restrizione dietetica del sodio e dal trattamento con furosemide, era attenuato nei topi wild-type dal trattamento con l’inibitore COX-2 rofecoxib e dalla carenza del recettore EP4.10 Nel complesso, questo studio fornisce nuove informazioni sul meccanismo fisiologicamente e patologicamente importante del reclutamento delle cellule juxtaglomerulari e individua nuovi attori chiave in questo processo: Controllo MD di un asse di segnalazione PGE2/EP4 e cellule staminali mesenchimali CD44+ renali come effettori. Va notato che, sebbene i dati cellulari in vitro suggeriscano fortemente il ruolo delle cellule MD, la specificità delle cellule MD e l’origine della PGE2 non sono state dimostrate in modo inequivocabile nei presenti studi in vivo. Gli esperimenti futuri devono chiarire ulteriormente il ruolo dei prostanoidi derivati dal MD e probabilmente altri fattori nel reclutamento delle cellule staminali renali mediato dalle cellule juxtaglomerulari in vivo. Indipendentemente da ciò, i risultati presenti da Yang et al10 sarà significativamente avanzare i campi della fisiologia renale e cellule staminali renali.

Perché l’importanza del MD-derivato PGE2 nel rilascio della renina è ben stabilita, ha perfettamente senso che il MD, attraverso PGE2/EP4 segnalazione alle cellule staminali renali, controlla il reclutamento delle cellule juxtaglomerular pure. La localizzazione anatomica strategica della piccola placca cellulare MD all’ingresso vascolare del glomerulo e l’espressione specifica MD di COX-2 e prostaglandina E sintasi microsomiale che fornisce una fonte puntuale di PGE2 sono coerenti con lo sviluppo di un gradiente di dose di PGE2 nella corteccia renale che attiva e dirige la migrazione delle cellule staminali renali verso l’epicentro JGA. I risultati di diversi studi precedenti sono a sostegno di questa nuova funzione dei prostanoidi derivati dal MD che agiscono sulle cellule staminali. Per esempio, l’azione paracrina di PGE2 attraverso il recettore EP4 sulla cellula bersaglio è un meccanismo consolidato per il traffico di cellule staminali e progenitrici in molti tessuti.11 Inoltre, COX-2 e i suoi prodotti sono noti per essere fattori importanti nella nefrogenesi embrionale. È stato dimostrato che il knockout genetico parziale o gli inibitori chimici della COX-2 inibiscono la glomerulogenesi.12 Si prevede che gli studi futuri faranno più luce su queste nuove funzioni delle misteriose cellule MD.

Footnotes