Noduli tiroidei: Quando fare la biopsia

Il Dr. Vandermeer è Professore Assistente di Radiologia, e il Dr. Wong-You-Cheong è Professore Associato di Radiologia Diagnostica e Direttore di Sonografia, Dipartimento di Radiologia Diagnostica, University of Maryland Medical Center, Baltimora, MD.

I noduli tiroidei sono estremamente comuni. In una serie post mortem frequentemente citata, i noduli sono stati trovati nel 50% della popolazione dello studio.1 I noduli tiroidei sono più prevalenti con l’aumentare dell’età, ma la maggior parte di questi noduli non sono rilevabili all’esame fisico.2 I noduli palpabili si verificano nel 4% – 7% della popolazione; tuttavia, l’ultrasonografia ad alta risoluzione (US) rivela noduli piccoli come 2 mm nel 35% – 67% della popolazione generale.3-6Fortunatamente, la stragrande maggioranza di questi noduli sono benigni (adenomi e noduli adenomatoidi dei gozzi multinodulari); circa il 2%-12% si scopre essere maligno su un ulteriore work-up.4,7La sfida diagnostica è quella di diagnosticare in modo efficiente ed efficace la minoranza di pazienti con malignità della tiroide, limitando al contempo il carico medico, emotivo e finanziario posto sull’eccesso schiacciante di pazienti con noduli benigni.

L’ecografia della tiroide è emersa come un importante strumento diagnostico in questo processo. Le caratteristiche ecografiche dei noduli tiroidei maligni e benigni sono state stabilite, ma queste hanno specificità e sensibilità variabili. I noduli con caratteristiche altamente sospette (da discutere sotto) dovrebbero essere sottoposti ad aspirazione con ago sottile (FNA) prima della chirurgia. Tuttavia, una chiara distinzione tra noduli potenzialmente maligni che richiedono la biopsia FNA e noduli benigni “leave alone” non è sempre fattibile a causa della notevole sovrapposizione nelle caratteristiche degli Stati Uniti della malattia tiroidea nodulare benigna e maligna. Questo articolo esaminerà l’epidemiologia del cancro della tiroide, il ruolo degli Stati Uniti nel cernita dei noduli tiroidei per la biopsia e le aree di continua controversia in cui gli studi di ricerca specifici possono chiarire ulteriormente questo argomento complesso in futuro.

Contesto clinico del cancro della tiroide

Ci sono 4 tipi principali di cancro della tiroide: papillare, follicolare, midollare e anaplastico. Il carcinoma papillare rappresenta la maggioranza, 80%, e il follicolare è il secondo tipo più comune, che comprende dal 10% al 20% dei casi. I sottotipi midollare e anaplastico sono rari, con il carcinoma midollare responsabile del 3%-5% e l’anaplastico dell’1%-2% dei tumori della tiroide.8,9 I pazienti con tumori papillari e follicolari tendono a presentare tumori ben differenziati che spesso stanno bene dopo il trattamento, nonostante la presenza di metastasi ai linfonodi cervicali nel 20%-50% dei casi.10 Sono a crescita lenta e hanno una buona prognosi con tassi di mortalità e recidiva molto bassi a 30 anni. Il tasso di sopravvivenza a 30 anni per il cancro papillare è di circa il 95%.11 Infatti, i rapporti autoptici hanno mostrato un alto tasso di cancro alla tiroide clinicamente occulto con piccoli tumori papillari incidentali trovati fino al 13% della popolazione statunitense e il 35% della popolazione di alcuni paesi europei.12,13

Al contrario, la diagnosi clinica di cancro alla tiroide è relativamente rara, costituendo solo l’1% delle nuove diagnosi di cancro ogni anno.14La discrepanza tra il cancro della tiroide occulto e la malattia clinicamente diagnosticata supporta l’esistenza da tempo riconosciuta di una forma subclinica di cancro della tiroide.15L’incidenza della malattia clinica è aumentata rapidamente negli ultimi 3 decenni da un tasso di 3,6 per 100.000 nel 1973 a 8,7 per100.000 nel 2002.15Interessante, questo aumento è dovuto principalmente a un drammatico aumento nella diagnosi di piccoli tumori papillari, e il tasso di mortalità da cancro della tiroide è stato inalterato nello stesso periodo, rimanendo stabile a circa 0,5 morti per100.000. Questi risultati suggeriscono che l’aumento dell’incidenza riflette più probabilmente una migliore individuazione della malattia subclinica come l’uso degli Stati Uniti tiroidei è diventato più diffuso, piuttosto che un aumento nella vera occorrenza della malattia.

Ultrasuoni nella valutazione dei noduli tiroidei palpabili e trovati incidentalmente

Un nodulo tiroideo è una lesione discreta all’interno della ghiandola tiroidea che è sonograficamente distinguibile dal restante parenchima. I noduli tiroidei possono presentarsi come un reperto palpabile all’esame fisico; tuttavia, sono sempre più spesso scoperti come reperti accidentali su studi di imaging non correlati, come la tomografia computerizzata (TC) del collo o del torace, la risonanza magnetica cervicale (MRI), o l’US carotideo o paratiroideo (Figura 1). Noduli palpabili tradizionalmente sono stati valutati clinicamente dal determinationof fattori di rischio per il cancro della tiroide, come irradiazione del collo e storia familiare, seguita da test di funzionalità tiroidea. Se il nodulo non è iperfunzionante, la diagnosi citologica è fatta da endocrinologo eseguito biopsia FNA, di solito senza guida di imaging. Tuttavia, poiché è stato dimostrato che gli Stati Uniti sono più sensibili dell’esame fisico, i pazienti con noduli palpabili sono ora più comunemente valutati anche con gli Stati Uniti come primo passo.16,17La valutazione ecografica ha il vantaggio di poter caratterizzare il nodulo presentato, valutare il resto della tiroide per altri noduli non palpabili (spesso multipli) (Figura 2), e può essere usata per guidare le biopsie percutanee (Figura 3).18 Come conseguenza del crescente uso della diagnostica per immagini – in particolare l’US – siamo nel mezzo di un’epidemia di noduli tiroidei.

L’individuazione ecografica dei noduli tiroidei, e quindi del cancro della tiroide, ad una dimensione più piccola e ad un presunto stadio più precoce solleva la questione della rilevanza clinica dei piccoli tumori della tiroide e dell’eventuale diminuzione della morbilità e mortalità offerta al paziente. Non ci sono stati studi che hanno dimostrato un vantaggio clinico o terapeutico per trovare il cancro della tiroide in una dimensione più piccola. Stiamo veramente aiutando i pazienti quando diagnostichiamo piccoli tumori della tiroide che in molti casi potrebbero essere rimasti clinicamente occulti?La risposta a questa domanda è difficile da determinare a causa delle considerazioni etiche e dell’impraticabilità di eseguire uno studio con la gestione non operativa dei noduli con citologia positiva.

Inversamente, è impraticabile eseguire la biopsia di ogni nodulo tiroideo trovato incidentalmente e di tutti gli ulteriori noduli non palpabili trovati tramite US in quasi metà dei pazienti con un nodulo palpabile.18Oltre al costo economico dell’ecografia tiroidea e delle biopsie FNA di queste centinaia di milioni di noduli, la diagnosi di cancro alla tiroide aumenterebbe drammaticamente, con ulteriori costi economici e morbilità associati alla chirurgia, alle sue complicazioni e a qualsiasi potenziale terapia adiuvante. Questi problemi evidenziano la necessità di un approccio pratico, conveniente e sicuro per la gestione dei noduli tiroidei. Attualmente, l’ecografia è la modalità di imaging più efficace utilizzata per valutare i noduli prima della FNA o della chirurgia.

Quali noduli devono essere sottoposti a biopsia?

L’incidenza complessiva di malignità nei pazienti con noduli tiroidei selezionati per la FNA è compresa tra il 9% e il 13%, indipendentemente dal numero di noduli presenti e dal fatto che il nodulo sia apalpabile o non palpabile.19 La valutazione ecografica svolge un ruolo importante nella selezione dei noduli da sottoporre a biopsia. Molti studi hanno cercato di definire le caratteristiche degli US che possono distinguere i noduli benigni da quelli maligni. Questo, tuttavia, ha dimostrato di essere un obiettivo elusivo. Mentre ci sono caratteristiche US definite che hanno dimostrato di essere associate alla neoplasia tiroidea, molte di queste caratteristiche sono viste in modo variabile, e othersshow una grande quantità di sovrapposizione con le caratteristiche US di benignnodules. Selezionando quali noduli per biopsia coinvolge incorporando una comprensione di queste caratteristiche degli Stati Uniti, i modelli classici che sono visti in condizioni specifiche, e le raccomandazioni generali esposte dalla Società dei Radiologi in Ultrasuoni affrontare la questione di quando eseguire una biopsia. Inoltre, l’importanza del contesto clinico non dovrebbe essere sottovalutata.

Caratteristiche ecografiche

Quando presenti, i fini, non ombreggianti focolai ecogenici che rappresentano le microcalcificazioni sono altamente indicativi di cancro papillare della tiroide, con una specificità del 95% (Figure 4 e 5).20,21 Tuttavia, questo risultato ha una bassa sensibilità (29% – 59%), poiché le microcalcificazioni spesso non sono presenti nei noduli maligni.21-24Inoltre, il cancro della tiroide può mostrare una varietà di altri tipi di calcificazione, compresa la calcificazione grossolana irregolare (Figura 6) e, raramente, la calcificazione periferica “a guscio d’uovo” (Figura 7) – tipi di calcificazione che sono più comunemente visti nei noduli benigni (Figura 8).20,24

La microcalcificazione deve essere distinta dal colloide inspessito che può anche apparire come piccoli focolai ecogenici. A differenza delle microcalcificazioni, la presenza di colloide è un indicatore affidabile di benignità.25 L’ecografia ad alta frequenza dimostrerà l’artefatto a coda di cometa o ad anello (Figure 9 e 10) con il colloide, che non si vede con le microcalcificazioni.

Diverse altre caratteristiche ecografiche sono state valutate per la loro capacità di predire la malignità. Un bordo ipoecoico o anecoico che circonda un nodulo, noto come segno dell’alone (Figura 11), suggerisce la benignità; tuttavia, questo segno può essere assente nel >50% dei noduli benigni e presente fino al 20% dei noduli maligni.20Una marcata ipoecogenicità, un margine irregolare, una forma più piccola che larga, una composizione solida, l’assenza di un alone e la vascolarizzazione intranodulare (figure 1, 6 e 12) sono state identificate come caratteristiche suggestive di malignità.21,22,26-29A causa di sensibilità e specificità variabili, questi criteri hanno un’utilità diagnostica limitata, e nessuna caratteristica ha dimostrato di avere sia un’alta sensibilità che un alto valore predittivo per il cancro della tiroide.19 Le lesioni puramente cistiche (Figura 9) senza componenti solide o flusso interno sono generalmente considerate benigne, anche se non sono prive di rischio di malignità. Esiste un rischio di cancro del 14%, specialmente se la cisti si ripresenta dopo l’aspirazione.30 È importante notare che le dimensioni e la molteplicità dei noduli non hanno dimostrato di influenzare la probabilità di malignità.21,22,29,31Mentre il tasso di cancro per nodulo diminuisce, questa riduzione è proporzionale al numero di noduli presenti, quindi il rischio complessivo di malignità per paziente rimane invariato nei pazienti con noduli multipli.29,31

Modelli classici

La consapevolezza di diversi modelli classici di specifiche entità benigne e maligne dovrebbe aiutare a guidare le decisioni di gestione. Sulla base della loro vasta esperienza alla clinica Mayo, Reading et al32 hanno proposto un approccio pratico orientato al modello per la valutazione US della malattia nodulare della tiroide, descrivendo 8 aspetti tipici dei noduli benigni e maligni comunemente incontrati.Questo approccio può classificare il >50% dei noduli tiroidei in categorie di osservazione o FNA e non dipende dal fatto che il nodulo sia palpabile o singolo.

Quattro modelli classici sono stati descritti per i noduli che devono essere sottoposti a biopsia. Il modello più specifico è un nodulo ipoecogeno con microcalcificazioni, che ha un valore predittivo positivo del 70% per il carcinoma papillare (figure 4, 5 e 7).22,33,34 In secondo luogo, anche le calcificazioni grossolane in un nodulo ipoecogeno (Figure 6 e 13) indicano la necessità di una valutazione citologica, in quanto glisenoduli possono rappresentare un carcinoma papillare o midollare.Mentre la calcificazione grossolana può essere trovata in entrambi i noduli benigni e maligni, una localizzazione centrale (Figure 6 e 13) è più sospetta e giustifica un FNA. In terzo luogo, i noduli ben marginati, ovoidali, solidi con un sottile alone ipoecogeno (figure da 14 a 16) sono probabilmente lesioni follicolari e giustificano un FNA. Queste possono avere una vascolarizzazione centrale. Patologicamente, queste lesioni follicolari sono costituite da adenomi follicolari, carcinomi e noduli adenomatoidi cellulari. Poiché questi non possono essere distinti in modo affidabile dalla valutazione citologica, l’escissione chirurgica è necessaria per fare la distinzione tra queste entità. Il quarto modello classico è quello di una massa solida con ombreggiatura rifrangente dai bordi, che si ritiene si verifichi come risultato della fibrosi. Possono essere presenti microcalcificazioni interne.

Altrettanto utili sono i 4 modelli classici di noduli che non richiedono biopsia. Piccoli (< 1 cm) noduli cistici sono cisti riempite di benignoloide e sono solitamente multipli (Figura 2). I focolai internamente ecogeni con artefatti a coda di cometa rappresentano i cristalli di colloide. È importante visualizzare l’artefatto ring-down con trasduttori ad alta risoluzione. Un aspetto “a nido d’ape” a un nodulo che consiste di spazi cistici interni con pareti sottili echogeniche è indicativo di un nodulo benigno iperplastico (Figure 10 e 17). Foci di colloide con artefatti ring-down sostenere questa diagnosi. Tuttavia, si dovrebbe prestare molta attenzione ai componenti solidi per cercare microcalcificazioni, escrescenze papillari e un nodulo calcificato all’interno di una cisti (Figure 18 e 19). I noduli misti solidi e cistici sono il reperto più comune nell’ecografia tiroidea e sono spesso noduli benigni iperplastici con degenerazione e detriti interni, nonché fibrosi (Figure 10, 17 e 20). rapporti recenti indicano che dal 40% al 53% di tutti i noduli benigni contengono componenti cistiche.26,35 La quantità relativa di componenti solide rispetto a quelle cistiche è spesso citata in letteratura, ma questo può essere soggettivo. In generale, più un nodulo è solido, più è probabile che sia neoplastico e che necessiti di campionamento. Se un nodulo misto solido e cistico è selezionato per la biopsia, l’aspirazione dovrebbe essere mirata alle componenti solide o alle aree con microcalcificazione. Infine, un modello didiffuso, molteplici piccoli noduli ipoecogeni con bande interveningechogenic (Figura 21) è indicativo di tiroidite di Hashimoto e non richiede biopsia a meno che non vi è anche afocale massa solida.

Società dei radiologi in ultrasuoni Consensus Statement

La Società dei radiologi in ultrasuoni (SRU) ha convocato una conferenza di consenso nel 2005 per ordinare attraverso questo argomento complesso inorder per definire raccomandazioni generali su come gestire noduli tiroidei rilevato da US. Un gruppo composto da radiologi, endocrinologi, chirurghi e citopatologi ha esaminato la letteratura prevalente per definire le caratteristiche che pongono un particolare nodulo ad un rischio maggiore di malignità rispetto ad un altro. Sebbene le dimensioni dei noduli non siano correlate al rischio di malignità, nella definizione delle raccomandazioni di consenso è stato utilizzato un cutoff dimensionale nel tentativo di bilanciare l’incertezza sul fatto che la diagnosi di piccoli tumori comporti un vantaggio in termini di mortalità o morbilità e di limitare il potenziale per un numero eccessivo di biopsie.36 Sulla base di queste considerazioni, le raccomandazioni si applicano ai noduli di dimensioni pari a 1 cm e sono riassunte nella tabella 1.19 Le raccomandazioni hanno lo scopo di fornire al medico linee guida generali e una certa flessibilità nel processo di selezione e non devono essere criteri assoluti e inflessibili.

Valutazione dei linfonodi

La valutazione della linfoadenopatia cervicale è una componente integrale della valutazione US del cancro della tiroide. Il ritrovamento di linfonodi sospetti può prevalere su altre caratteristiche US e può richiedere la biopsia dei noduli tiroidei. Alcuni pazienti possono presentarsi con linfonodi ingrossati secondari a un carcinoma tiroideo occulto. I piccoli linfonodi cervicali non sono rari, e la sfida diagnostica è distinguere i linfonodi reattivi da quelli maligni. La maggior parte dei linfonodi metastatici si trova nella catena giugulare interna. Come nella valutazione per immagini di altri tumori maligni, le dimensioni contano.37 Utilizzando un cutoff di 7 mm per il diametro dell’asse corto al livello 2 e 6 mm agli altri livelli, gli investigatori hanno riportato una sensibilità del 93%, una specificità dell’83% e un’accuratezza dell’88,5% nella determinazione statunitense delle metastasi da carcinoma papillare della tiroide.38Oltre alle dimensioni, un nodo rotondo è più sospetto di un nodo ellittico (Figure 22 e 23).

Le microcalcificazioni sono altamente suggestive di carcinoma papillare metastatico (Figure 24 e 25) e possono essere trovate in circa il 50% dei nodi metastatici.38L’aumento dell’ecogenicità del nodo rispetto al muscolo adiacente (Figura 26) e il cambiamento cistico interno (Figura 27) sono anch’essi suggestivi e si trovano rispettivamente nell’86% e nel 20% dei linfonodi metastatici.39,40 La microcalcificazione e il cambiamento cistico non si vedono nei linfonodi reattivi e sono, quindi, caratteristiche più specifiche. Altri segni utili sono l’irregolarità del margine linfonodale e la perdita del linfonodo adiposo ecogeno.41

Considerazioni cliniche

È importante considerare il contesto clinico nel processo decisionale quando si seleziona quali noduli sottoporre a biopsia.fattori specifici, compresa la storia del paziente e i risultati dell’esame fisico, possono porre un paziente ad un rischio maggiore di cancro alla tiroide, e quindi abbassare la soglia per la biopsia. I noduli tiroidei in pazienti più giovani di 20 anni e più vecchi di 70 anni mostrano una maggiore incidenza di cancro della tiroide, mentre la percentuale di noduli maligni è doppia nei malati rispetto alle donne.42 I pazienti con una storia di irradiazione del collo o una storia familiare o personale di cancro della tiroide sono anche ad un rischio maggiore per la malattia nodulare maligna della tiroide.43 Il cancro della tiroide midollare è associato all’endocrineneoplasia multipla, tipo II. I risultati dell’esame fisico che sollevano il sospetto di malattia maligna includono un nodulo sodo, duro o fisso, una crescita rapida, un nodulo in presenza di disfagia o raucedine e linfoadenopatia.44La decisione di effettuare o meno la biopsia di un particolare nodulo tiroideo dovrebbe essere basata sulle caratteristiche del nodulo considerato alla luce delle circostanze cliniche individuali del paziente.

Aree per ulteriori indagini

Gli autori hanno cercato di definire i criteri USA per la valutazione dei noduli tiroidei e anche di trasmettere la complessità dell’enigma clinico di come gestire i noduli tiroidei. Questo argomento rimane pieno di domande per la ricerca futura. Qual è il vero significato clinico dei piccoli carcinomi papillari in termini di migliore mortalità o morbilità associata alla diagnosi precoce? Come dovrebbero essere seguiti i risultati di FNA chiaramente benigni? Cosa costituisce una crescita sostanziale dell’intervallo, specialmente in un nodulo che si è dimostrato benigno con una biopsia precedente? In un paziente con noduli multipli, quali e quanti noduli dovrebbero essere sottoposti a biopsia? Risposte tothese domande e i risultati della ricerca continua in questo areahave grande potenziale per chiarire ulteriormente il processo di selezione noduli tiroidei per essere biopsia. Idealmente, le linee guida future, e forse i nuovi test diagnostici, potrebbero aiutarci a diagnosticare la minoranza di pazienti con malignità tiroidea all’interno della maggioranza delle masse benigne.

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