Norvasc

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Amlodipina è un antagonista del calcio diidropiridinico (antagonista dello ione calcio o bloccante dei canali lenti) che inibisce l’afflusso transmembrana di ioni calcio nel muscolo liscio vascolare e nel muscolo cardiaco. I dati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti diidropiridinici che a quelli non diidropiridinici. I processi contrattili del muscolo cardiaco e del muscolo liscio vascolare dipendono dal movimento degli ioni di calcio extracellulari in queste cellule attraverso canali ionici specifici. L’amlodipina inibisce selettivamente l’afflusso di ioni calcio attraverso le membrane cellulari, con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce vascolari che sulle cellule muscolari cardiache. Effetti inotropi negativi possono essere rilevati in vitro, ma tali effetti non sono stati visti in animali intatti a dosi terapeutiche. La concentrazione di calcio nel siero non è influenzata dall’amlodipina. All’interno dell’intervallo di pH fisiologico, l’amlodipina è un composto ionizzato (pKa=8.6), e la sua interazione cinetica con il recettore del canale del calcio è caratterizzata da un tasso graduale di associazione e dissociazione con il sito di legame del recettore, con conseguente insorgenza graduale dell’effetto.

L’amlodipina è un vasodilatatore arterioso periferico che agisce direttamente sul muscolo liscio vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e una riduzione della pressione sanguigna.

I meccanismi precisi con cui l’amlodipina allevia l’angina non sono stati completamente delineati, ma si pensa che includano i seguenti:

Angina da sforzo

Nei pazienti con angina da sforzo, NORVASC riduce la resistenza periferica totale (afterload) contro cui il cuore lavora e riduce il prodotto della pressione di frequenza, e quindi la domanda di ossigeno del miocardio, a qualsiasi livello di esercizio.

Angina vasospastica

NORVASC ha dimostrato di bloccare la costrizione e ripristinare il flusso sanguigno nelle arterie coronarie e nelle arteriole in risposta al calcio, all’epinefrina potassica, alla serotonina e all’analogo del trombossano A2 in modelli animali sperimentali e in vasi coronari umani in vitro. Questa inibizione dello spasmo coronarico è responsabile dell’efficacia di NORVASC nell’angina vasospastica (di Prinzmetal o variante).

Farmacodinamica

Emodinamica

In seguito alla somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, NORVASC produce una vasodilatazione che risulta in una riduzione della pressione sanguigna supina e in piedi. Queste diminuzioni della pressione sanguigna non sono accompagnate da un cambiamento significativo della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamina con la somministrazione cronica. Anche se la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina diminuisce la pressione sanguigna arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca in studi emodinamici di pazienti con angina cronica stabile, la somministrazione orale cronica di amlodipina in studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi nella frequenza cardiaca o nella pressione sanguigna in pazienti normotesi con angina.

Con la somministrazione orale cronica una volta al giorno, l’efficacia antipertensiva è mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani. La grandezza della riduzione della pressione sanguigna con NORVASC è anche correlata all’altezza dell’elevazione pretrattamento; così, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) hanno avuto una risposta maggiore del 50% circa rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno sperimentato alcun cambiamento clinicamente significativo nella pressione sanguigna (+1/-2 mmHg).

Nei pazienti ipertesi con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di NORVASC hanno prodotto una diminuzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo senza cambiamenti nella frazione di filtrazione o nella proteinuria.

Come con altri bloccanti dei canali del calcio, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l’esercizio (o pacing) in pazienti con funzione ventricolare normale trattati con NORVASC hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza un’influenza significativa sul dP/dt o sulla pressione o volume diastolico finale del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, NORVASC non è stato associato a un effetto inotropo negativo quando somministrato nel range di dosi terapeutiche ad animali intatti e all’uomo, anche quando è stato co-somministrato con beta-bloccanti nell’uomo. Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti che possiedono significativi effetti inotropi negativi.

Effetti elettrofisiologici

NORVASC non cambia la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare in animali intatti o nell’uomo. In pazienti con angina cronica stabile, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha alterato significativamente la conduzione A-H e H-V e il tempo di recupero del nodo del seno dopo il pacing. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti che ricevevano NORVASC e beta-bloccanti concomitanti. Negli studi clinici in cui NORVASC è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici. Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da angina da soli, la terapia con NORVASC non ha alterato gli intervalli elettrocardiografici o prodotto gradi più alti di blocchi AV.

Interazioni farmacologiche

Sildenafil

Quando amlodipina e sildenafil sono stati usati in combinazione, ogni agente ha esercitato indipendentemente il proprio effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche di NORVASC, l’assorbimento produce concentrazioni plasmatiche di picco tra 6 e 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e il 90%. La biodisponibilità di NORVASC non viene alterata dalla presenza di cibo.

Amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico con il 10% del composto genitore e il 60% dei metaboliti escreti nelle urine. Studi ex vivo hanno dimostrato che circa il 93% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi. L’eliminazione dal plasma è bifasica con un’emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici di amlodipina allo stato stazionario vengono raggiunti dopo 7-8 giorni di dosaggio giornaliero consecutivo.

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la solita dose iniziale.

I pazienti anziani e i pazienti con insufficienza epatica hanno una diminuita clearance dell’amlodipina con un conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%, e può essere richiesta una dose iniziale più bassa. Un aumento simile dell’AUC è stato osservato in pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave.

Interazioni farmacologiche

I dati in vitro indicano che l’amlodipina non ha effetto sul legame alle proteine plasmatiche umane di digossina, fenitoina, warfarin e indometacina.

Impatto di altri farmaci sull’amlodipina

Cimetidina co-somministrata, antiacidi con magnesio e idrossido di alluminio, sildenafil e succo di pompelmo non hanno impatto sull’esposizione all’amlodipina.

Inibitori CYP3A

La co-somministrazione di una dose giornaliera di 180 mg di diltiazem con 5 mg di amlodipina in pazienti anziani ipertesi ha portato ad un aumento del 60% dell’esposizione sistemica all’amlodipina. La co-somministrazione di eritromicina in volontari sani non ha modificato significativamente l’esposizione sistemica di amlodipina. Tuttavia, forti inibitori del CYP3A (ad es, itraconazolo, claritromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina in misura maggiore.

Impatto dell’amlodipina su altri farmaci

L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A e può aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A.

L’amlodipina co-somministrata non influenza l’esposizione all’atorvastatina, alla digossina, all’etanolo e al tempo di risposta della protrombina del warfarin.

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha portato ad un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina.

Ciclosporina

Uno studio prospettico in pazienti con trapianto renale (N=11) ha mostrato un aumento medio del 40% dei livelli di ciclosporina al trogolo quando trattati in concomitanza con amlodipina.

Tacrolimus

Uno studio prospettico in volontari cinesi sani (N=9) con CYP3A5 expressers ha mostrato un aumento da 2,5 a 4 volte dell’esposizione al tacrolimus quando somministrato in concomitanza con amlodipina rispetto al tacrolimus da solo. Questo risultato non è stato osservato nei CYP3A5 non espressi (N= 6).

Tuttavia, è stato riportato un aumento di 3 volte dell’esposizione plasmatica al tacrolimus in un paziente con trapianto renale (CYP3A5 non espresso) all’inizio dell’amlodipina per il trattamento dell’ipertensione post-trapianto con conseguente riduzione della dose di tacrolimus. Indipendentemente dallo stato del genotipo CYP3A5, la possibilità di un’interazione non può essere esclusa con questi farmaci.

Pazienti pediatrici

Sessantadue pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto dosi di NORVASC tra 1,25 mg e 20 mg. La clearance corretta per il peso e il volume di distribuzione erano simili ai valori negli adulti.

Studi clinici

Effetti nell’ipertensione

Pazienti adulti

L’efficacia antipertensiva di NORVASC è stata dimostrata in un totale di 15 studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno coinvolto 800 pazienti con NORVASC e 538 con placebo. La somministrazione una volta al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative, corrette con placebo, della pressione sanguigna in posizione supina e in piedi a 24 ore dalla somministrazione, con una media di circa 12/6 mmHg in posizione in piedi e 13/7 mmHg in posizione supina in pazienti con ipertensione lieve o moderata. È stato osservato il mantenimento dell’effetto della pressione sanguigna durante l’intervallo di dosaggio di 24 ore, con poca differenza nell’effetto di picco e di depressione. La tolleranza non è stata dimostrata nei pazienti studiati fino a 1 anno. I 3 studi paralleli, a dose fissa, hanno mostrato che la riduzione della pressione sanguigna in posizione supina e in piedi era correlata alla dose entro l’intervallo di dosaggio raccomandato. Gli effetti sulla pressione diastolica erano simili nei pazienti giovani e anziani. L’effetto sulla pressione sistolica era maggiore nei pazienti più anziani, forse a causa della maggiore pressione sistolica di base. Gli effetti erano simili nei pazienti neri e in quelli bianchi.

Pazienti pediatrici

Duecentosessantotto pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati prima a NORVASC 2,5 o 5 mg una volta al giorno per 4 settimane e poi randomizzati nuovamente alla stessa dose o al placebo per altre 4 settimane. I pazienti che ricevevano 2,5 mg o 5 mg alla fine delle 8 settimane avevano una pressione sanguigna sistolica significativamente più bassa di quelli randomizzati secondariamente al placebo. La grandezza dell’effetto del trattamento è difficile da interpretare, ma è probabilmente meno di 5 mmHg sistolici sulla dose di 5 mg e 3,3 mmHg sistolici sulla dose di 2,5 mg. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli visti negli adulti.

Effetti nell’angina cronica stabile

L’efficacia di 5-10 mg/die di NORVASC nell’angina indotta dall’esercizio è stata valutata in 8 studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, della durata massima di 6 settimane che hanno coinvolto 1038 pazienti (684 NORVASC, 354 placebo) con angina cronica stabile. In 5 degli 8 studi, sono stati osservati aumenti significativi del tempo di esercizio (bicicletta o tapis roulant) con la dose di 10 mg. L’aumento del tempo di esercizio limitato ai sintomi è stato in media del 12,8% (63 sec) per NORVASC 10 mg, e in media del 7,9% (38 sec) per NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg ha anche aumentato il tempo di deviazione del segmento ST di 1 mm in diversi studi e ha diminuito il tasso di attacchi di angina. L’efficacia sostenuta di NORVASC nei pazienti affetti da angina è stata dimostrata con dosaggi a lungo termine. Nei pazienti con angina, non ci sono state riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna (4/1 mmHg) o cambiamenti nella frequenza cardiaca (+0,3 bpm).

Effetti nell’angina vasospastica

In uno studio clinico in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 4 settimane in 50 pazienti, la terapia con NORVASC ha diminuito gli attacchi di circa 4 settimane rispetto a una diminuzione del placebo di circa 1 settimana (p<0,01). Due dei 23 pazienti con NORVASC e 7 dei 27 con placebo hanno interrotto lo studio per mancanza di miglioramento clinico.

Effetti nella coronaropatia documentata

In PREVENT, 825 pazienti con coronaropatia documentata angiograficamente sono stati randomizzati a NORVASC (5-10 mg una volta al giorno) o a placebo e seguiti per 3 anni. Anche se lo studio non ha mostrato significatività sull’obiettivo primario del cambiamento del diametro luminale coronarico come valutato dall’angiografia coronarica quantitativa, i dati hanno suggerito un risultato favorevole rispetto al minor numero di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

CAMELOT ha arruolato 1318 pazienti con CAD recentemente documentata da angiografia, senza malattia coronarica principale sinistra e senza insufficienza cardiaca o una frazione di eiezione <40%. I pazienti (76% maschi, 89% caucasici, 93% arruolati in siti statunitensi, 89% con una storia di angina, 52% senza PCI, 4% con PCI e senza stent, e 44% con uno stent) sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco con NORVASC (5-10 mg una volta al giorno) o placebo in aggiunta alla cura standard che comprendeva aspirina (89%), statine (83%), beta-bloccanti (74%), nitroglicerina (50%), anti-coagulanti (40%), e diuretici (32%), ma esclusi altri calcio-antagonisti. La durata media del follow-up è stata di 19 mesi. L’endpoint primario era il tempo al primo verificarsi di uno dei seguenti eventi: ricovero per angina pectoris, rivascolarizzazione coronarica, infarto miocardico, morte cardiovascolare, arresto cardiaco rianimato, ricovero per insufficienza cardiaca, ictus/TIA, o malattia vascolare periferica. Un totale di 110 (16,6%) e 151 (23,1%) primi eventi si sono verificati nei gruppi NORVASC e placebo, rispettivamente, per un hazard ratio di 0,691 (95% CI: 0,540-0,884, p = 0,003). L’endpoint primario è riassunto nella Figura 1 qui sotto. Il risultato di questo studio è stato in gran parte derivato dalla prevenzione dei ricoveri per angina e la prevenzione delle procedure di rivascolarizzazione (vedi Tabella 1). Gli effetti in vari sottogruppi sono mostrati nella Figura 2.

In un sottostudio angiografico (n=274) condotto all’interno di CAMELOT, non c’è stata alcuna differenza significativa tra amlodipina e placebo sul cambiamento del volume dell’ateroma nell’arteria coronaria come valutato dall’ecografia intravascolare.

Figura 1 – Analisi Kaplan-Meier degli esiti clinici compositi per NORVASC contro Placebo

Figure 2 – Effects on Primary Endpoint of NORVASC versus Placebo across Sub-Gruppi

La tabella 1 sottostante riassume l’endpoint composito significativo e i risultati clinici dai composti dell’endpoint primario. Gli altri componenti dell’endpoint primario, tra cui morte cardiovascolare, arresto cardiaco rianimato, infarto miocardico, ricovero per insufficienza cardiaca, ictus/TIA o malattia vascolare periferica, non hanno dimostrato una differenza significativa tra NORVASC e placebo.

Tabella 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12 settimane su pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II/III, coinvolgendo un totale di 697 pazienti. In questi studi, non c’è stata evidenza di un peggioramento dell’insufficienza cardiaca sulla base di misure di tolleranza all’esercizio, classificazione NYHA, sintomi o frazione di eiezione ventricolare sinistra. In un lungo termine (follow-up di almeno 6 mesi, media 13.8 mesi) lo studio sulla mortalità/morbilità controllato con placebo di NORVASC 5-10 mg in 1153 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III (n=931) o IV (n=222) con dosi stabili di diuretici, digossina e ACE-inibitori, NORVASC non ha avuto alcun effetto sull’endpoint primario dello studio che era l’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e morbilità cardiaca (definita da aritmia pericolosa per la vita, infarto miocardico acuto, o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca peggiorata), o sulla classificazione NYHA, o sui sintomi dell’insufficienza cardiaca. La mortalità totale combinata per tutte le cause e gli eventi di morbilità cardiaca sono stati 222/571 (39%) per i pazienti trattati con NORVASC e 246/583 (42%) per i pazienti trattati con placebo; gli eventi di morbilità cardiaca hanno rappresentato circa il 25% degli endpoint dello studio.

Un altro studio (PRAISE-2) ha randomizzato pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III (80%) o IV (20%) senza sintomi clinici o evidenza oggettiva di malattia ischemica sottostante, a dosi stabili di ACE inibitori (99%), digitale (99%) e diuretici (99%), a placebo (n=827) o NORVASC (n=827) e li ha seguiti per una media di 33 mesi. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra NORVASC e placebo nell’endpoint primario di mortalità per tutte le cause (limiti di confidenza al 95% da una riduzione dell’8% a un aumento del 29% su NORVASC). Con NORVASC ci sono stati più rapporti di edema polmonare.