Oftalmopatia di Graves
US Pharm. 2011;36(4):20-28
La ghiandola tiroidea facilita la normale crescita e maturazione. Questo si ottiene attraverso il mantenimento di un livello di metabolismo nei tessuti che è ottimale per la normale funzione.1 L’ipertiroidismo si riferisce a uno stato di eccessiva disponibilità di ormoni tiroidei per i tessuti periferici ed è caratterizzato da ipermetabolismo ed elevati livelli sierici di ormoni tiroidei liberi.2,3 Si stima che dal 10% al 17% di tutti i pazienti ipertiroidei abbiano più di 60 anni.2 Nei pazienti anziani ipertiroidei con fibrillazione atriale, vi è un rischio di embolizzazione sistemica e ictus, in particolare in quelli con malattia cardiaca in comorbilità.2 La presentazione clinica dell’ipertiroidismo può essere drammatica o sottile, con molti sintomi comuni e segni simili a quelli di eccesso adrenergico come nervosismo, palpitazioni, aumento della sudorazione, ipersensibilità al calore, perdita di peso, affaticamento, aumento dei movimenti intestinali e tremore.3 La diagnosi di questa condizione è fatta clinicamente e con test di funzionalità tiroidea. Il trattamento si basa sulla causa del disturbo.
Negli anziani, tuttavia, l’inizio dell’ipertiroidismo può presentarsi in modo atipico. Definito come ipertiroidismo apatico o mascherato, i sintomi assomigliano alla depressione o alla demenza (TABELLA 1).2,3 Questo è soprattutto il caso del gozzo nodulare tossico; il gozzo multinodulare tossico è più comune nella popolazione geriatrica ed è stato riportato in circa il 50% dei pazienti anziani con ipertiroidismo.2,3 Gli anziani hanno maggiori probabilità di sperimentare fibrillazione atriale, sincope, alterazione del senso, insufficienza cardiaca e debolezza.3,4 Alcuni pazienti anziani con ipertiroidismo apatico presentano perdita di peso, anoressia, nausea, vomito e costipazione, invece dei classici segni e sintomi gastrointestinali dell’ipertiroidismo come la perdita di peso con aumento dell’appetito e rapido transito intestinale (cioè defecazione frequente).2 In uno studio, la perdita di peso è stata notata come un importante riscontro diagnostico nell’80% dei pazienti di età superiore ai 70 anni; gli esperti indicano che l’ipertiroidismo dovrebbe essere escluso come causa di perdita di peso negli anziani prima di ampie valutazioni per malattie gastrointestinali o neoplasie occulte.2
La maggior parte dei pazienti anziani non mostra tremore o esoftalmo, una protrusione anomala dell’occhio.3 I segni oculari osservati negli anziani sono in gran parte dovuti a un’eccessiva stimolazione adrenergica e comprendono sguardo, ritardo palpebrale, ritrazione palpebrale e lieve iniezione congiuntivale. I sintomi e i segni dell’ipertiroidismo negli anziani possono coinvolgere solo un singolo sistema d’organo e di solito si risolvono con il successo del trattamento.3
Malattia di Graves
La malattia di Graves (gozzo tossico diffuso), dal nome di Robert J. Graves, MD, è la causa più comune di ipertiroidismo.3,5,6 Negli anziani, la malattia di Graves è una causa comune di ipertiroidismo, ma altre cause sono più frequenti.2 È classificato come un disturbo autoimmune della tiroide in cui le immunoglobuline stimolanti la tiroide si legano ai recettori della tireotropina e li attivano; la ghiandola tiroidea cresce di conseguenza, inducendo i follicoli tiroidei a sintetizzare più ormone tiroideo.6,7 La malattia di Graves è caratterizzata da ipertiroidismo (dovuto agli autoanticorpi circolanti) e da uno o più dei seguenti sintomi: gozzo, esoftalmo e dermopatia infiltrativa (detta anche mixedema pretibiale) (TABELLA 2).3,6 Si pensa che questa condizione possa rappresentare un elemento di processi autoimmuni più ampi che portano alla disfunzione di più organi in alcuni pazienti.6 La malattia di Graves è associata ad altre condizioni tra cui anemia perniciosa, vitiligine, diabete mellito di tipo 1, insufficienza surrenale autoimmune, sclerosi sistemica, miastenia gravis, sindrome di Sjögren, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico.8
Le donne hanno una probabilità sette volte maggiore di sviluppare la malattia di Graves rispetto agli uomini e lo sviluppo della malattia avviene solitamente dopo i 20 anni; altri fattori di rischio includono lo stress, la gravidanza e il fumo.9
Oftalmopatia infiltrativa
L’oftalmopatia infiltrativa è un segno distintivo della malattia di Graves e uno sviluppo grave che è responsabile dell’esoftalmo visto in questo disturbo.3,6 Le manifestazioni oculari possono verificarsi anni prima, al momento o dopo la scoperta dell’ipertiroidismo e sono definite oftalmopatia di Graves. Circa il 25% al 30% dei pazienti con la malattia di Graves hanno prove cliniche di oftalmopatia di Graves.6
Mentre la causa di questa oftalmopatia è sconosciuta, il meccanismo proposto è lo sviluppo di un’infiammazione autoimmune retrobulbare secondaria al rilascio di citochine, l’ispessimento dei muscoli extraoculari e il gonfiore del contenuto orbitale.2 Questa condizione è composta da due fasi: La fase infiammatoria, caratterizzata da edema e deposizione di glicosaminoglicani nei muscoli extraoculari, e la fase fibrotica, che è una fase di convalescenza.6 Caratteristicamente, i pazienti sperimentano irritazione, lacrimazione, dolore orbitale, fotofobia, aumento del tessuto retro-orbitale ed esoftalmo; l’infiltrazione linfocitaria dei muscoli extraoculari causa debolezza dei muscoli oculari che spesso porta a diplopia (visione doppia).3 L’oftalmopatia di Graves migliora spontaneamente nel 64% dei pazienti.6
Un esame oftalmologico completo è indicato se un paziente è sintomatico; questo include un esame della retina e un esame con la lampada a fessura eseguito da un oftalmologo.6 Per seguire clinicamente il corso dell’oftalmopatia, è necessario misurare i campi di diplopia, le fessure palpebrali, la gamma dei muscoli extraoculari, l’acuità visiva e la proptosi (rigonfiamento) per una valutazione quantitativa.6 L’iniezione congiuntivale e la chemosi (edema) sono segni di irritazione corneale o congiuntivale.6 La consultazione di un oftalmologo può essere necessaria per la proptosi unilaterale o bilaterale, per elaborare altre eziologie per i risultati oculari oltre alla malattia di Graves, e per il follow-up dell’acuità visiva, la prevenzione della malattia corneale e la funzione dei muscoli oculari.6 Il decorso di questa malattia è caratterizzato da una progressione graduale per molti anni in circa il 10% – 20% dei pazienti, seguita da una stabilità clinica; un progressivo peggioramento, con danni visivi in alcuni, si osserva in circa il 2% – 5% dei pazienti.6
Trattamento
Si raccomanda che l’oftalmopatia di Graves sia trattata in collaborazione da un endocrinologo e un oftalmologo. Il trattamento può richiedere corticosteroidi, radiazioni orbitali e chirurgia.3 Mentre la correzione dell’ipertiroidismo è importante per l’oftalmopatia, i farmacisti devono notare che i farmaci antitiroidei (es, metimazolo, propiltiouracile) e la tiroidectomia non influenzano il decorso dell’oftalmopatia; il trattamento con radioiodio può esacerbare l’oftalmopatia preesistente, ma ciò può essere prevenuto dal trattamento con glucocorticoidi.6
Ablazione della tiroide: A lungo termine, l’ablazione della tiroide (cioè con iodio radioattivo I131) può essere benefica per l’oftalmopatia a causa della diminuzione degli antigeni condivisi dalla tiroide e dall’orbita nelle reazioni autoimmuni; è considerata l’agente di scelta per la malattia di Graves.6,10 In generale, il miglioramento dell’oftalmopatia si osserva con il trattamento dell’ipertiroidismo; tuttavia, l’ipotiroidismo deve essere evitato perché peggiora l’oftalmopatia.6
Misure terapeutiche locali: Occhiali da sole, cerotti per gli occhi, lacrime e pomate artificiali, nastratura notturna degli occhi, prismi e sollevamento della testa durante la notte hanno la capacità di controllare i sintomi e i segni nell’oftalmopatia da lieve a moderata.6
Glucocorticoidi: Come indicato dall’evidenza attuale, i glucocorticoidi sono l’unica classe di terapia farmacologica che, da sola o combinata con altre terapie, ha un ruolo inequivocabile nella gestione dell’oftalmopatia di Graves.3 I glucocorticoidi hanno dimostrato di diminuire la conversione da T4 a T3 e di diminuire i livelli di ormoni tiroidei; il profilo degli effetti avversi della terapia a lungo termine con glucocorticoidi, tuttavia, la rende poco attraente per la gestione a lungo termine dell’ipertiroidismo di Graves.6 Mentre il prednisone è stato usato abitualmente nella gestione dell’oftalmopatia di Graves, anche altri glucocorticoidi a dosi equipotenti possono essere efficaci.6 Il trattamento della malattia attiva richiede: 1) glucocorticoidi ad alte dosi11; 2) radioterapia orbitale; 3) entrambi; o 4) decompressione orbitale.6 Nei casi gravi o in quelli progressivi, i glucocorticoidi alla dose usuale di 40 mg/die possono essere introdotti e devono essere continuati fino a quando non si ottengono prove osservabili di miglioramento e stabilità della malattia; viene quindi iniziato un dosaggio graduale e continuato per 4-12 settimane.6 Buoni risultati sono stati riportati anche con una terapia ad alte dosi di glucocorticoidi ad impulso.6
Radioterapia orbitale: Con o senza glucocorticoidi, la radioterapia orbitale può essere tentata se non si verifica alcuna risposta alla terapia nella fase infiammatoria; ciò non aumenta il rischio di tumori indotti da radiazioni, cataratta e retinopatia (tranne che in pazienti con diabete con retinopatia possibile o definita).6 Sebbene il successo della chirurgia con gamma knife sia stato ottenuto in un numero limitato di pazienti, sono necessari ulteriori studi per convalidare questa modalità.6
Trattamenti vari e nuovi: C’è un’utilità limitata con la terapia diuretica per l’edema secondario all’ingorgo venoso dell’orbita.6 La valutazione dei nuovi trattamenti include gli analoghi della somatostatina o le immunoglobuline endovenose. Gli studi sull’Octreotide LAR (a lunga durata d’azione, ripetibile) indicano un beneficio terapeutico contrastante o marginale6,12,-14; è stato riportato che l’infliximab ha trattato con successo un caso di oftalmopatia di Graves minacciosa per la vista6,15; il rituximab può ridurre transitoriamente i linfociti B e potenzialmente sopprimere la fase infiammatoria attiva dell’oftalmopatia di Graves.6,16 Uno studio pilota prospettico multicentrico in pazienti con oftalmopatia di Graves di recente insorgenza suggerisce che l’iniezione perioculare di triamcinolone può ridurre la diplopia e le dimensioni dei muscoli extraoculari.6 I sintomi e la proptosi nella fase inattiva dell’oftalmopatia di Graves sono migliorati con la pentossifillina, secondo uno studio prospettico e randomizzato.6
Chirurgia per l’oftalmopatia
In genere, la chirurgia viene eseguita nella fase fibrotica, quando il paziente è eutiroideo.6 È considerata un’opzione terapeutica alternativa sicura in quei pazienti che hanno un’oftalmopatia da moderata a grave, non sono conformi (o non possono tollerare) i farmaci antitiroidei, o rifiutano o non possono sottoporsi alla terapia con radioiodio.6 La tiroidectomia (cioè, quasi totale) ha poco, se non nessun, effetto sul decorso dell’oftalmopatia.6 Spesso è necessario eseguire una chirurgia dei muscoli extraoculari o delle palpebre (cioè riabilitativa); la chirurgia palpebrale può essere eseguita per migliorare la cheratite da esposizione.6
Ipertiroidismo subclinico
L’ipertiroidismo subclinico, caratterizzato da un basso livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) in pazienti con T4 e T3 liberi normali e sintomi assenti o minimi di ipertiroidismo, è molto meno comune dell’ipotiroidismo subclinico. Gli individui con TSH sierico <0,1 mU/L hanno 1) una maggiore incidenza di fibrillazione atriale, soprattutto negli anziani; 2) ridotta densità minerale ossea; 3) aumento delle fratture; e 4) maggiore mortalità.3 I farmacisti devono notare che molti pazienti con ipertiroidismo subclinico stanno assumendo L-tiroxina; una riduzione del dosaggio è la gestione più appropriata, a meno che l’obiettivo della terapia non sia il cancro alla tiroide o i noduli.3 La terapia è indicata per i pazienti con ipertiroidismo subclinico endogeno (TSH sierico <0,1 mU/L), soprattutto quando è presente evidenza di fibrillazione atriale o di ridotta densità minerale ossea. Lo iodio radioattivo I131 è il trattamento abituale.3 Nei pazienti con sintomi più lievi, come il nervosismo, una prova della terapia farmacologica antitiroidea (per esempio, il metimazolo; è preferito al PTU perché può essere somministrato una volta al giorno e ha un migliore profilo di effetti collaterali) è considerata utile.3
Conclusione
I pazienti anziani spesso si presentano senza i classici segni e sintomi dell’ipertiroidismo. I farmacisti devono essere consapevoli dell’ipertiroidismo apatico negli anziani e di come si confronta con l’ipertiroidismo negli adulti più giovani. L’oftalmopatia infiltrativa, che causa esoftalmo, un segno distintivo della malattia di Graves, deve essere riconosciuta e trattata come un grave sviluppo del disturbo.
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