PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy

Background: Approcci immunoterapeutici per il trattamento del cancro sono stati valutati negli ultimi decenni con un successo limitato. La comprensione della via di segnalazione del checkpoint che coinvolge il recettore della morte programmata 1 (PD-1) e i suoi ligandi (PD-L1/2) ha chiarito il ruolo di questi approcci nella soppressione immunitaria indotta dal tumore ed è stato un progresso critico nello sviluppo di farmaci immunoterapeutici.

Metodi: È stata eseguita una revisione completa della letteratura per identificare i dati disponibili sugli inibitori dei checkpoint, con particolare attenzione agli agenti anti-PD-1 e anti-PD-L1 in fase di sperimentazione in oncologia. La ricerca ha incluso Medline, PubMed, il registro ClinicalTrials.gov e gli abstract delle riunioni dell’American Society of Clinical Oncology fino ad aprile 2014. Sono state esaminate l’efficacia e la sicurezza dei farmaci anti-PD-1 e anti-PD-L1 disponibili.

Risultati: I tumori che esprimono PD-L1 possono essere spesso aggressivi e hanno una prognosi sfavorevole. Gli agenti anti-PD-1 e anti-PD-L1 hanno un buon profilo di sicurezza e hanno portato a risposte durevoli in una varietà di tumori, tra cui il melanoma, il cancro al rene e il cancro ai polmoni, anche dopo l’interruzione del trattamento. La portata di questi agenti è in fase di valutazione in vari altri tumori solidi e tumori maligni ematologici, da soli o in combinazione con altre terapie, compresi altri inibitori del checkpoint e terapie mirate, così come la chemioterapia citotossica.

Conclusioni: Il percorso PD-1/PD-L1 nel cancro è implicato nei tumori che sfuggono alla distruzione immunitaria ed è un promettente obiettivo terapeutico. Lo sviluppo di agenti anti-PD-1 e anti-PD-L1 segna una nuova era nel trattamento del cancro con immunoterapie. Le prime esperienze cliniche hanno mostrato un’attività incoraggiante di questi agenti in una varietà di tumori, e ulteriori risultati sono attesi con ansia dagli studi completati e in corso.