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La memoria permette di memorizzare e recuperare le informazioni da secondi ad anni ed è essenziale per la vita quotidiana. Questo numero di Current Biology dà un ampio sguardo alla biologia della memoria. Non esiste una definizione universale di memoria, ma consideriamo il termine per riferirsi a cambiamenti duraturi nei meccanismi di comportamento basati su esperienze precedenti con input ambientali; l’attenzione qui è sui sistemi di plasticità specifici, metodi che gli organismi si sono evoluti per conservare le informazioni che possono essere utili in un momento successivo. In pratica, la memoria è in evidenza quando un certo output osservato al punto B può essere attribuito a una precedente esperienza di input al punto A. Il disegno usuale necessario per porre tale attribuzione su un terreno solido è il seguente. Un gruppo di individui riceve l’input X al momento A, mentre un altro gruppo non lo fa (o meglio, riceve un input Y non correlato). Successivamente, dopo un ritardo, si dice che la performance al punto B dipende dalla memoria se gli individui del primo gruppo hanno una performance diversa da quelli dell’altro gruppo. Si noti che altre potenziali spiegazioni per il cambiamento nelle prestazioni del primo gruppo, come lesioni e malattie, devono prima essere escluse, con ulteriori gruppi di controllo, se necessario; inoltre, se il cambiamento comportamentale non si verifica nel primo gruppo, non indica necessariamente l’assenza di apprendimento – i soggetti devono dimostrare di partecipare all’input X. Un esempio quotidiano: non comprare fiori per un coniuge in occasione di un anniversario di matrimonio può portare a spiacevoli conseguenze associate, quindi comprare fiori ogni anno diventa qualcosa da ricordare. (Una delle grandi sfide della scienza è quella di comprendere i meccanismi biologici che supportano la memoria.

Questo numero contiene una visione espansiva della biologia della memoria. La copertura include una vasta gamma di phyla e specie – dai batteri (Escherichia coli) alle piante (Arabidopsis) agli animali, compresi gli invertebrati – Drosophila, cimici, vespe e formiche – e i vertebrati – topi, ratti, scimmie e persone; di livelli biologici di analisi – regolazione genica, trasduzione del segnale, cambiamenti cellulari/sinaptici, formazione di reti neurali (biologiche e sintetiche) e alterazioni dell’attività regionale del cervello; e di incarnazione – i batteri che codificano i cambiamenti nel loro ambiente biochimico, le piante che registrano le differenze annuali nella durata degli episodi stagionali di freddo e caldo, la costruzione di circuiti di memoria sintetica, gli adattamenti dei sistemi immunitari che permettono una maggiore reattività agli antigeni su una successiva esposizione, colpendo così gli agenti patogeni senza attaccare il resto del corpo, e, naturalmente, la memorizzazione delle informazioni da parte dei sistemi nervosi centrali. Inoltre, il numero illustra la sorprendente convergenza di conoscenze sui processi cognitivi fondamentali negli animali umani e non umani che ha avuto luogo negli ultimi quattro decenni. Questa convergenza dovrebbe facilitare lo sviluppo di modelli animali di memoria che possono aiutare a risolvere misteri fondamentali sulla biologia della memoria. In definitiva, la nostra capacità di sfruttare appieno il potenziale di questi modelli animali poggia sulla roccia dell’evoluzione, la conoscenza certa che il cervello, non escluso quello umano, si è evoluto, proprio come gli altri nostri organi.

I progressi verso la comprensione della biologia della memoria possono essere aiutati da alcune distinzioni di base. Una distinzione classica è quella tra apprendimento e performance. Molti fattori possono influenzare le prestazioni in un test, compresi alcuni degli stessi fattori che influenzano l’apprendimento. Una soluzione comune a questo problema classico è quella di variare gli input nel momento iniziale e utilizzare un test comune per valutare l’apprendimento. I fattori di performance sono equiparati utilizzando il test comune, quindi è una scommessa sicura attribuire le differenze di performance sul test all’apprendimento avvenuto in conseguenza dei diversi input. Un’altra distinzione comune è tra apprendimento e memoria. L’apprendimento è il processo di acquisizione di nuove informazioni, mentre la memoria comporta la conservazione di informazioni specifiche per un certo periodo di tempo. È interessante notare che, anche se questa distinzione sembra essere graduata, meccanicamente, nei sistemi nervosi centrali, Stock e Zhang forniscono la prova che l’apprendimento e la memoria sono processi molecolarmente separati nei batteri. Questo solleva l’intrigante questione dello scopo funzionale alla base dell’evoluzione dei processi di apprendimento e memoria graduati nei sistemi nervosi.

La memoria si presenta in molte forme. I primi approcci allo studio della memoria si sono concentrati sulla ritenzione di informazioni che riguardavano elementi fissi. Per esempio, imparare che l’elemento X è associato all’elemento Y rappresenta una forma classica di apprendimento. L’approccio classico continua a suscitare interesse. Tuttavia, approcci più recenti si concentrano sulla memoria specifica dell’elemento. Per esempio, una serie di elementi può essere presentata in sequenza o simultaneamente, seguita da un ritardo e da una successiva valutazione della memoria per ogni elemento della serie.

Una questione centrale nella biologia della memoria è la misura in cui i meccanismi sottostanti sono condivisi tra le specie. La risposta a questa domanda sembra essere che, in misura notevole, i meccanismi molecolari e cellulari di base della memoria sono stati conservati durante l’evoluzione. Un esempio affascinante di tale conservazione è descritto da Song et al. nella loro recensione sulla vernalizzazione, un fenomeno simile alla memoria osservato nelle piante in cui l’esposizione di una pianta al freddo prolungato accelera la sua fioritura durante la sua successiva esposizione a condizioni calde, per esempio in primavera. La vernalizzazione nella pianta Arabidopsis thaliana si realizza attraverso la modulazione dell’espressione del gene repressore floreale FLOWERING LOCUS C (FLC). Durante un periodo freddo, l’espressione di FLC è gradualmente downregolata attraverso la repressione epigenetica, e questa repressione persiste quando le piante vengono riportate a temperature più calde. È interessante notare che con periodi più lunghi di freddo, i cambiamenti epigenetici repressivi nella cromatina FLC si accumulano progressivamente, così che, durante un successivo periodo di temperature più calde, la fioritura nelle piante viene accelerata, e questa accelerazione è quantitativamente proporzionale all’accumulo dei cambiamenti epigenetici. Song et al. sottolineano che i meccanismi specifici che sono alla base della vernalizzazione in Arabidopsis hanno paralleli in Drosophila e nei mammiferi, e ipotizzano che l’accumulo di memoria epigenetica possa avere un ruolo generale nella memoria. Dato il crescente apprezzamento dell’importanza dei meccanismi epigenetici nella formazione e nel mantenimento della memoria negli animali, è probabile che questa idea sia corretta.

Un altro esempio sorprendente di conservazione dei meccanismi di memoria è l’ubiquità dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) nel regno animale. Il principale candidato per un meccanismo sinaptico di apprendimento e memoria nei mammiferi è il potenziamento a lungo termine (LTP), che è mediato dall’attivazione dei recettori NMDA postsinaptici (vedi ). Tuttavia, i recettori NMDA non sono unici per i mammiferi; i sistemi nervosi di animali che vanno dai vermi nematodi alle lumache alle mosche e ai pesci possiedono tutti recettori NMDA, e anche gli animali non-mammiferi mostrano forme di apprendimento e memoria dipendenti dai recettori NMDA. Il fenomeno del consolidamento della memoria illustra questo punto. Il consolidamento della memoria nel cervello dei mammiferi avviene a due livelli, quello cellulare/sinaptico e quello dei sistemi. I meccanismi di consolidamento della memoria a livello cellulare/sinaptico sono abbastanza ben compresi; questi includono l’attivazione di varie protein chinasi o protein fosfatasi, che a loro volta possono innescare la sintesi proteica e la trascrizione o repressione genica. I prodotti molecolari di questa sintesi proteica e trascrizione/repressione genica mediano il rafforzamento e la crescita, o l’indebolimento e la ritrazione, delle sinapsi; il risultato finale è la modifica persistente dei circuiti neurali nel sistema nervoso di un animale che costituisce la memoria.

I meccanismi di consolidamento a livello cellulare/sinaptico sembrano essere universali tra gli animali; per esempio, l’attivazione del fattore di trascrizione AMP ciclico response element binding protein (CREB) è un passo necessario nel consolidamento a livello cellulare/sistemico di molte forme di memoria invertebrata e vertebrata. Come discusso da Preston e Eichenbaum, tuttavia, il consolidamento di alcuni ricordi nel cervello dei mammiferi comporta, inoltre, un trasferimento dipendente dal tempo di informazioni da una regione del cervello, l’ippocampo, ad un altro, la corteccia prefrontale mediale. La ragione funzionale di questo trasferimento di informazioni non è chiara, così come non è chiaro se il trasferimento sia permanente, come proposto da alcuni, o se invece, come sostengono Preston e Eichenbaum, i ricordi possano risiedere permanentemente in entrambe le regioni, permettendo così alle due rappresentazioni di memoria di interagire in alcune circostanze. Lo scopo di questa interazione post-apprendimento tra l’ippocampo e la corteccia prefrontale mediale, secondo Preston e Eichenbaum, è la formazione di “schemi” di memoria, che danno all’animale la capacità, per esempio, di risolvere i conflitti tra i nuovi eventi e i vecchi ricordi.

In ogni caso, al momento le prove di consolidamento a livello di sistemi nella memoria degli invertebrati sono scarse (ma vedi ). Un’altra potenziale disgiunzione tra i processi mnemonici dei vertebrati e degli invertebrati riguarda il ruolo del sonno nel consolidamento della memoria. Come rivisto da Abel e colleghi, il sonno è fondamentale per il consolidamento di molte forme di memoria nei mammiferi. Sorprendentemente, le registrazioni elettrofisiologiche da singoli neuroni “place cell” nell’ippocampo dei ratti durante un’esperienza di apprendimento spaziale e durante il sonno non-REM immediatamente dopo tale apprendimento hanno dimostrato che i neuroni mostrano modelli simili di cottura durante l’apprendimento e il sonno. Questa scoperta ha portato all’idea che i modelli di attività ippocampale indotti dall’apprendimento sono “riprodotti” durante il sonno non-REM e che questa riattivazione ippocampale gioca un ruolo nel consolidamento della memoria. (La riproduzione dell’attività neuronale legata all’apprendimento durante il sonno è stata riportata anche per l’apprendimento vocale negli uccelli canori). Se un processo simile si verifichi negli invertebrati non è noto. Un comportamento simile al sonno è stato osservato negli invertebrati, in particolare in Caenorhabditis elegans e Drosophila. Inoltre, è stato recentemente riportato che il sonno è cruciale per una forma di memoria di un giorno nella mosca. Tuttavia, la riattivazione di specifici modelli di attività neurale indotta dall’apprendimento durante il sonno non è ancora stata documentata in un invertebrato. Inoltre, l’evidenza della presenza di uno stato di sonno in alcuni invertebrati che sono inequivocabilmente capaci di apprendere, come i molluschi, è equivoca.

Oltre al suo intrinseco fascino intellettuale, la questione di quanto evolutivamente conservati siano i processi neurali della memoria è interessante per i neurobiologi per altre due importanti ragioni, una pratica, l’altra etica. I neurobiologi tendono ad essere riduzionisti nel loro approccio al comportamento e alla cognizione. Se si può dimostrare che un organismo neurobiologicamente semplice e sperimentalmente trattabile, come il C. elegans, esibisce la stessa forma di memoria – ad esempio, l’assuefazione – di una scimmia, la maggior parte dei neurobiologi interessati a quella forma di memoria sceglierebbe probabilmente di lavorare sull’animale più semplice. (Gli animali più semplici tendono anche ad essere più economici, un vantaggio non irrilevante in questi tempi di riduzione dei finanziamenti extramurali per la ricerca). Per quanto riguarda le considerazioni etiche, è difficile giustificare l’uccisione di una scimmia o di un topo se si può usare una lumaca, per esempio, per studiare un dato fenomeno legato alla memoria.

Molti tipi di apprendimento e memoria di ordine superiore possono essere studiati solo nei mammiferi, tuttavia, e in alcuni casi, forse, solo negli esseri umani. Così, Collett et al. concludono che gli insetti non usano mappe cognitive, nonostante le impressionanti dimostrazioni di navigazione spaziale di alcune specie di insetti. Al contrario, Templer e Hampton passano in rassegna le prove che gli elementi critici della memoria episodica, il sistema di memoria che memorizza le esperienze passate personali uniche, sono condivise da esseri umani e non umani come ratti e scimmie. Lo sviluppo di modelli animali convincenti di memoria episodica è prezioso; dal punto di vista di un neurobiologo sperimentale, gli esseri umani sono forse il meno attraente di tutti i soggetti, sia per l’insuperabile complessità del loro cervello che per la relativa crudezza degli strumenti sperimentali disponibili per studiare il cervello umano. (Nonostante questi significativi impedimenti scientifici, alcuni dei più importanti progressi intellettuali nella comprensione della memoria (per esempio, ) sono venuti da studi sulle persone.)

Lo sviluppo di validi modelli animali di memoria è importante perché tali modelli hanno un potenziale significativo per la ricerca traslazionale per migliorare i risultati, per esempio, i deterioramenti della memoria che si verificano con l’età e come conseguenza di malattie. Una serie di sindromi amnesiche negli esseri umani include deficit prominenti nella memoria episodica. Le persone con il morbo di Alzheimer (AD), per esempio, mostrano profonde menomazioni nella memoria episodica. Alla fine e inevitabilmente, i pazienti affetti da AD sperimentano una profonda perdita delle funzioni cognitive, compresa l’incapacità di riconoscere anche gli amici più stretti e i membri della famiglia. Oltre al MA, la memoria episodica è compromessa anche in una serie di disturbi, tra cui lesioni del lobo frontale, malattia di Huntington, lieve deterioramento cognitivo, invecchiamento normale, schizofrenia e ictus. L’impatto sociale dei disturbi della memoria è impressionante. Oltre agli enormi costi personali ed emotivi che tali disturbi comportano, costano all’economia statunitense circa 200 miliardi di dollari all’anno. Le conseguenze finanziarie e sociali dei disturbi della memoria sono destinate ad aumentare con l’aumento della popolazione di anziani. Attualmente, ci sono circa 5,4 milioni di americani con AD; si stima che 6,7 milioni avranno la malattia entro il 2025 e 11-16 milioni entro il 2050. Una migliore comprensione dei meccanismi della memoria e dei disturbi della memoria può, in ultima analisi, ridurre sia l’aumento dei costi sanitari che le sofferenze inutili nel MA. Si noti che anche piccoli miglioramenti nel mantenimento della funzione cognitiva possono avere enormi impatti sul benessere, l’impegno sociale e la produttività, diminuendo i costi sanitari e di assistenza a lungo termine.

La maggior parte della ricerca che utilizza modelli animali di AD valuta solo gli aspetti generali dell’apprendimento e della memoria, e quindi la rilevanza traslazionale ai danni della memoria episodica in AD è incerta. Questo è un problema significativo e diffuso perché una varietà di approcci alla modellazione del MA sono apparsi promettenti nelle prime fasi dei test preclinici, per poi fallire nei successivi studi clinici. Per esempio, almeno 20 composti hanno fornito prove preliminari di benefici in studi preclinici AD e studi clinici di fase II, ma non sono riusciti a mostrare un successo coerente in studi clinici di fase III, che si verifica nel 40-50% dei composti testati. Esempi recenti includono candidati farmaci che hanno fallito per mancanza di efficacia nella fase II (AZD-103, bapineuzumab) e nella fase III (atorvastatina, fenserina, rosiglitiazone, tarenflurbil, tramiprostato). Questo problema è ulteriormente aggravato dal fatto che gli studi preclinici e clinici che non hanno avuto successo spesso non vengono pubblicati. È importante notare che la nostra comprensione dei fondamenti molecolari dell’AD, per esempio, ha superato di gran lunga la nostra capacità di modellare i tipi di deterioramento cognitivo osservati clinicamente. La capacità di tradurre con successo dagli animali all’uomo sarà migliorata dallo sviluppo di approcci che includano la modellazione dei disturbi specifici della memoria osservati nelle popolazioni cliniche piuttosto che valutazioni generali della memoria (per esempio, la memoria spaziale) che non sono specificamente compromesse nel MA.

Oltre ai danni della memoria dovuti ad anomalie molecolari – come le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari del MA – e alle lesioni cerebrali, le persone soffrono di disturbi, in particolare il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e la tossicodipendenza, che sono causati da un’iperattivazione anomala dei processi legati alla memoria. Due recenti sviluppi nella nostra comprensione dei meccanismi di mantenimento della memoria sono particolarmente promettenti per il trattamento del PTSD e altri disturbi della memoria sovrastimolata. Il primo, descritto nel primer di Alberini e LeDoux, è il riconoscimento che la riattivazione di una memoria consolidata da uno stimolo che ricorda all’animale l’esperienza di apprendimento originale (questo è tipicamente lo stimolo condizionato in un paradigma di condizionamento classico) può innescare un nuovo ciclo di consolidamento (‘riconsolidamento’); il riconsolidamento indotto dalla riattivazione di una memoria dipende da molti degli stessi processi, in particolare la sintesi proteica, che sono richiesti per il consolidamento originale della memoria. (Tuttavia, i meccanismi del consolidamento originale e del riconsolidamento differiscono sotto certi aspetti). L’evidenza indica che quando i ricordi subiscono un riconsolidamento riuscito, si rafforzano. Al contrario, se il riconsolidamento viene interrotto (per esempio, somministrando un inibitore della sintesi proteica a un animale subito dopo uno stimolo di richiamo), il ricordo viene indebolito o eliminato del tutto. La funzione del riconsolidamento sembra essere quella di fornire la capacità di rispondere in modo flessibile a un ambiente in continuo cambiamento; il riconsolidamento permette a un organismo di aggiornare i suoi ricordi, rafforzandoli o indebolendoli, senza dover subire una riesposizione alla situazione di apprendimento originale. La recente scoperta (o più correttamente, ri-scoperta) del riconsolidamento ha portato ad un tentativo di mettere i processi riconsolidativi ad uso clinico per trattare il PTSD. Due farmaci che sono stati utilizzati su pazienti umani in protocolli di riconsolidamento nel tentativo di indebolire i ricordi traumatici sono il propranololo, un antagonista dei recettori β-adrenergici (la noradrenalina è stata implicata nel riconsolidamento della memoria nei ratti) e la rapamicina (o sirolimus), un inibitore della sintesi proteica. Sfortunatamente, nessuno dei due interventi farmacologici ha avuto successo, forse perché gli eventi altamente traumatici possono avere conseguenze negli esseri umani che non sono imitate negli studi di laboratorio sui ratti e sui topi.

Un secondo importante progresso nella nostra conoscenza del mantenimento della memoria, non rappresentato in questo numero, è stata la prova che una isoforma costitutivamente attiva della proteina chinasi C (PKC) conosciuta come PKMζ può giocare un ruolo critico nel mantenimento dei ricordi. L’mRNA della PKMζ si forma dallo splicing alternativo del gene per la PKCζ atipica; l’mRNA della PKMζ viene poi trasportato nei dendriti, dove può essere tradotto localmente dalla stimolazione sinaptica legata all’apprendimento, in particolare dalla stimolazione che induce la LTP. La proteina PKMζ manca di un dominio regolatore e quindi la sua attività normalmente non può essere inibita (da qui la sua attrazione come molecola di mantenimento della memoria); tuttavia, sono disponibili inibitori farmacologici della PKMζ. Molti studi hanno ora dimostrato che l’inibizione della PKMζ sembra cancellare i ricordi consolidati, così come il LTP stabilito. Ma non tutte le forme di memorie consolidate sono suscettibili di essere interrotte dall’inibizione della PKMζ. Inoltre, la specificità degli inibitori che sono stati utilizzati per bloccare l’attività della PKMζ è stata recentemente messa in discussione (discussa in ). Infine, al momento non c’è modo di garantire la precisione delle azioni di indebolimento della memoria della PKMζ; in linea di massima, i ricordi non traumatici e traumatici verrebbero cancellati indiscriminatamente inibendo l’attività della PKMζ nel cervello. Questi fatti suggeriscono che è improbabile che la manipolazione dell’attività della PKMζ si riveli clinicamente utile nel prossimo futuro.

La grande sfida di comprendere i meccanismi biologici che sostengono la memoria si sta svolgendo durante un’epoca d’oro della ricerca in neuroscienze. Una prospettiva per il futuro è l’obiettivo di integrare una profonda comprensione dei meccanismi biologici con modelli sofisticati di cognizione umana. Per esempio, c’è una crescente evidenza che aspetti specifici della memoria umana possono essere modellati in animali non umani, inclusi processi come la memoria episodica, la memoria dichiarativa e la memoria prospettica (“ricordare per ricordare”). La combinazione di questi approcci con nuove intuizioni sulla biologia della memoria ha il potenziale non solo di illuminare alcuni profondi misteri della mente, ma anche di far progredire la ricerca traslazionale che può infine favorire lo sviluppo di approcci terapeutici per gravi disturbi cognitivi umani. Un altro motivo di ottimismo è il rapido progresso delle metodologie sperimentali disponibili per lo studio della memoria. Per esempio, gli strumenti optogenetici permettono ora l’espressione mirata di indicatori di calcio, o canali ionici collegati alla luce, recettori di neurotrasmettitori e pompe ioniche, in specifici tipi di neuroni; i ricercatori possono quindi monitorare otticamente, o manipolare a distanza, l’attività dei neuroni in animali intatti mentre gli animali stanno effettivamente imparando o ricordando un’esperienza appresa (vedi per esempio). Questi e altri sviluppi indicano un futuro brillante per la ricerca su come il cervello immagazzina e recupera le informazioni sul passato.