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DISCUSSIONE

La maggior parte degli studi che esaminano le caratteristiche cliniche e patologiche dei giovani pazienti con CRC non distinguono quelli che hanno fattori di rischio genetici noti da quelli che non li hanno. Nello studio attuale abbiamo mirato a caratterizzare le caratteristiche cliniche e patologiche in una popolazione unica di giovani pazienti con CRC che non avevano fattori di rischio noti al momento della diagnosi. I risultati principali del nostro studio sono che la maggior parte dei pazienti con CRC di giovane età erano sintomatici al momento della presentazione, avevano prevalentemente lesioni sul lato sinistro (retto e colon sinistro) e si presentavano in una fase relativamente tardiva della loro malattia.

Le caratteristiche cliniche alla presentazione nella nostra coorte sono simili a quelle trovate in altre serie pubblicate sul CRC di giovane età. In una revisione di 55 articoli che esaminavano pazienti con CRC di età inferiore ai 40 anni, O’Connell e colleghi14 hanno trovato che i 2 sintomi più comuni alla presentazione erano sanguinamento rettale (46%) e dolore addominale (55%). Nella nostra popolazione, i pazienti con carcinoma rettale si presentavano più comunemente con sanguinamento rettale e cambiamenti nelle abitudini intestinali, mentre i pazienti con carcinoma del colon avevano più probabilità di presentare dolore addominale cronico, nausea e vomito, e sanguinamento rettale.

La maggior parte degli studi sul CRC di giovane insorgenza che esaminano le caratteristiche istologiche notano una maggiore prevalenza di tumori mucinosi o scarsamente differenziati, compreso il tipo ad anello di sigillo. Utilizzando il database nazionale dei tumori SEER, O’Connell et al13,14 hanno confrontato i pazienti con cancro al colon di età compresa tra 20 e 40 anni con un gruppo di pazienti di età compresa tra 60 e 80 anni. Per quanto riguarda l’istologia, hanno scoperto che i pazienti più giovani avevano più tumori mucinosi (15,7% contro 11,5%) e a cellule di signet (3,8% contro 0,8%) rispetto al gruppo più anziano. Inoltre, hanno scoperto che i pazienti più giovani avevano una percentuale statisticamente significativa di tumori scarsamente differenziati (27,3% vs 17,2%) e anaplastici (1,6% vs 0,7%) rispetto al gruppo più anziano.

Nella nostra coorte, il tasso di sottotipi mucinosi (11%) e a cellule di signet (2%) era comparabile a questo. Nella nostra coorte la ripartizione per decennio dell’istologia mucinosa era la seguente: 10-20 anni (33,3%), 20-30 anni (16,7%), 30-40 anni (13,7%), e 40-50 anni (9,29%). Sulla base di questi risultati riteniamo che i pazienti più giovani con CRC abbiano un tasso più elevato di istologia mucinosa rispetto ai pazienti più anziani (di età >50 anni). Entrambe queste caratteristiche istologiche, insieme ai linfociti infiltranti il tumore, sono comuni tra i tumori che sorgono a causa di una riparazione difettosa del DNA mismatch (MMR). Il DNA MMR difettoso è il difetto genetico o epigenetico che porta al CRC ereditario associato alla sindrome di Lynch e alle mutazioni germinali nei geni MMR, o al CRC di vecchia data secondario all’inattivazione del DNA MMR da ipermetilazione del promotore MLH1. Tra il 17% e il 31% del CRC di giovane insorgenza presenterà un DNA MMR difettoso. Questi tumori hanno un quadro clinico distinto che tende a sorgere nella parte destra del colon, con una prognosi migliore rispetto al CRC con DNA MMR intatto. Lo stato del DNA MMR non è disponibile né nello studio attuale né in quello di O’Connell et al, anche se nello studio attuale abbiamo escluso i pazienti con CRC di giovane insorgenza che avevano una diagnosi di sindrome di Lynch.

Abbiamo trovato che la maggioranza dei nostri pazienti è stata diagnosticata con malattia avanzata al momento della presentazione, che è coerente con altri rapporti in letteratura4,6,8,14,17. Un’analisi del 2006 di oltre 42.000 pazienti del National Program of Cancer Registries e dei database SEER ha rivelato che le persone di età inferiore ai 50 anni presentavano una malattia meno localizzata (29,7% contro 35,1%) e più a distanza (21,9% contro 16,0%) rispetto agli adulti più anziani5. Inoltre, in quella revisione, i tumori del colon prossimale erano meno frequenti nelle persone di età inferiore ai 50 anni rispetto agli adulti più anziani (32,1% contro 42,6%), e i tassi di incidenza aggiustati per età erano più alti per i tumori del retto nelle persone di età inferiore ai 50 anni. Nella nostra coorte, i tumori rettali erano più comuni dei tumori del colon prossimale (49,1% vs. 21,9%), e il 66% dei pazienti ha presentato una malattia in stadio III o IV.

La presentazione tardiva solleva la questione del perché la diagnosi non viene fatta prima. Diversi rapporti pubblicati sul CRC di giovane insorgenza discutono la questione del ritardo nella diagnosi. Non siamo stati in grado di affrontare questo problema a causa della natura di riferimento della nostra pratica e della difficoltà di determinare una data precisa in cui i sintomi sono iniziati per la maggior parte dei pazienti. Altri14 riferiscono che i ritardi sono il risultato di fattori legati al paziente, come la mancanza di accesso, l’ignorare i sintomi e il rifiuto del paziente, e di fattori legati al medico, come una diagnosi errata. Uno studio9 che ha esaminato specificamente i fattori legati al medico nella diagnosi tardiva ha scoperto che almeno il 50% dei pazienti ha avuto un ritardo nella diagnosi legato al medico.

Lo studio attuale è stato intenzionalmente progettato per concentrarsi sulle caratteristiche clinicopatologiche dei pazienti con CRC di giovane insorgenza al fine di sviluppare un profilo di questo sottogruppo che può facilitare il riconoscimento precoce di questa entità. Uno dei maggiori punti di forza di questo studio è che i risultati confermano che in un ampio gruppo di giovani pazienti “a basso rischio” con sintomi di CRC (come il sanguinamento rettale, il cambiamento delle abitudini intestinali e il dolore addominale cronico), questi sintomi dovrebbero far sospettare una lesione colorettale sottostante. Inoltre, la dettagliata e completa cartella clinica tenuta dai pazienti affetti da cancro ha permesso revisioni molto accurate e approfondite delle caratteristiche cliniche e patologiche.

Un limite dello studio attuale è che si tratta di una popolazione basata su referti e non di una coorte basata sulla popolazione. Nonostante questo, la maggior parte degli studi basati sulla popolazione ha rivelato risultati simili ai nostri per quanto riguarda la presentazione clinica e le caratteristiche patologiche. A causa della nostra impostazione di cura terziaria, la percentuale complessiva di pazienti identificati come sintomatici può essere distorta, ma l’astrazione delle cartelle in termini di presentazione clinica si è concentrata sui sintomi per i quali i pazienti si sono recati da un medico, sia presso la nostra istituzione inizialmente che in un’altra struttura prima del rinvio. Un’altra limitazione del nostro studio è che molti pazienti di questa coorte non sono ancora stati sottoposti a test per l’instabilità dei microsatelliti, sia perché i medici non l’hanno ordinato, sia perché i pazienti hanno presentato la loro malattia prima che il test fosse disponibile.

La nostra direzione futura riguardo a questo database è di identificare e testare i pazienti di questa coorte che hanno un forte potenziale (soddisfano i criteri di Amsterdam) per essere positivi ai difetti genici visti nei pazienti con cancro del colon ereditario non poliposico per vedere se questo distorce i nostri risultati attuali. La nostra impressione è che una grande maggioranza di questa coorte risulterà negativa e rimarrà senza alcun fattore di rischio genetico noto per il CRC di giovane insorgenza. Può darsi che con un’analisi genetica più estesa della patologia di questa coorte, venga chiarito un “difetto genetico non ancora scoperto” che potrebbe portare all’identificazione di un nuovo gruppo ad alto rischio di pazienti suscettibili di CRC di giovane insorgenza. Centri in molte parti del mondo stanno attivamente studiando questa possibilità, e un gruppo in Francia ha recentemente pubblicato dati che suggeriscono che un gene soppressore tumorale situato sul cromosoma 14 potrebbe avere un ruolo importante nella carcinogenesi del colon stabile ai microsatelliti12. Solo attraverso una scoperta di questo tipo, e la consapevolezza clinica, è possibile migliorare la morbilità e la mortalità di questi giovani pazienti.