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Discussione

Diversi studi hanno dimostrato che l’effetto dei DAE sul metabolismo osseo può portare a osteopenia/osteoporosi, osteomalacia e fratture ossee.4,9 L’ipocalcemia nei pazienti con epilessia refrattaria può portare a osteopenia e osteoporosi che potrebbero infine aumentare il numero di fratture ossee, rendendo più difficile il follow-up dei pazienti epilettici.10 Il presente studio ha rilevato un aumento dei livelli sierici di PTH, ALP e fosforo, una diminuzione dei livelli sierici di calcitonina e livelli normali di calcio in pazienti con epilessia idiopatica focale (e/o secondariamente generalizzata) che avevano ricevuto OXC in monoterapia come AED di prima linea per più di 1 anno.

Il trattamento a lungo termine con AED è noto per influenzare il metabolismo osseo.7 Sebbene l’incidenza della malattia ossea dovuta ai DAE sia stata riportata in letteratura al 19-56%, solo l’8% di questi pazienti presentava rachitismo confermato radiologicamente.11 La prevalenza di osteomalacia nei pazienti che ricevono DAE a lungo termine è stata riportata al 10-30%, mentre quelle di ipocalcemia e di aumento dei livelli sierici di ALP erano rispettivamente del 10-30% e del 40%.12

Sono state proposte molte teorie per spiegare gli effetti dell’uso dei DAE in relazione alla patogenesi della malattia ossea, anche se il meccanismo esatto rimane da stabilire.7 È stato riportato un aumento dei livelli sierici di PTH associato alla terapia con DAE.7,13-15 Mintzer et al.7 hanno suggerito che, inducendo il catabolismo mediato dal CYP-450 della 25-OHD a metaboliti meno biologicamente attivi, i DAE portano a una diminuzione della mineralizzazione ossea mediata dalla vitamina D e dell’assorbimento intestinale del calcio. Questo a sua volta provoca un aumento compensatorio del PTH, che stimola la produzione di 1α-idrossilasi, l’enzima responsabile della conversione della 25-OHD in 1,25-diidrossivitamina D (1,25-OHD), il che spiega il mantenimento dei livelli di 1,25-OHD osservati nei pazienti trattati con AED.7 L’aumento cronico del PTH necessario per mantenere i livelli di 1,25-OHD, che viene definito iperparatiroidismo secondario, provoca un aumento del turnover osseo, che porta alla perdita a lungo termine della massa ossea. Allo stesso modo, Bouillon et al.15 hanno riportato un aumento dei livelli di PTH, bassi livelli sierici di 25-OHD e una relativa ipocalcemia in pazienti in trattamento con anticonvulsivi. Nel presente studio abbiamo riscontrato un aumento dei livelli sierici di PTH, ALP e fosforo, una diminuzione dei livelli di calcitonina e livelli sierici normali di 25-OHD e calcio, che possono anche essere definiti iperparatiroidismo secondario. Nell’iperparatiroidismo secondario, i livelli sierici di calcio sono spesso mantenuti nel range normale e i livelli di ALP sono elevati, il che si pensa sia legato alla stimolazione compensatoria dell’attività osteoblastica nell’osso.16

La misurazione dell’ALP è un test aggiuntivo per valutare l’elevato turnover osseo.17 Livelli elevati di ALP sono generalmente correlati a malattie epatiche o ossee, che possono essere differenziate da un aumento concomitante dei test di funzionalità epatica o dei parametri biochimici ossei. I normali test di funzionalità epatica nel presente studio ci hanno suggerito che alti livelli di ALP sono più suggestivi di una malattia ossea che di una malattia epatica. Verrotti et al.18 hanno riportato un aumento dei marcatori di turnover osseo indipendente dalla carenza di vitamina D nei pazienti che ricevono DAA. Un altro studio ha trovato livelli sierici normali di metaboliti della vitamina D e biopsie ossee che rivelano una maggiore formazione di osteoidi ma una calcificazione normale, un tasso di mineralizzazione accelerato e un tempo di ritardo di mineralizzazione diminuito (indicativo di un aumento del turnover osseo) in pazienti che ricevono una terapia AED a lungo termine.14 Pertanto, OXC potrebbe avere effetti sull’attività osteoblastica, formazione di osteoide e calcificazione, anche se gli osteoblasti possono sintetizzare sufficiente osteoide mentre la mineralizzazione può essere carente.

Un altro meccanismo suggerito è l’assorbimento inefficace della vitamina D liposolubile e/o l’assorbimento intestinale di calcio compromesso. In uno studio sui ratti che ha esaminato gli effetti dei DAE sul trasporto intestinale del calcio, i ratti trattati con fenitoina avevano un assorbimento del calcio notevolmente diminuito.19 L’OXC potrebbe quindi aver interferito con l’assorbimento intestinale del calcio nei pazienti del presente studio. L’altro meccanismo proposto è la carenza di calcitonina. La calcitonina è un ormone prodotto dalla tiroide che inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. In uno studio in vitro di Vernillo et al.,20 la secrezione di calcitonina era ridotta nelle cellule osteosarcoma di ratto osteoblastiche esposte a fenitoina nei mezzi di coltura, rispetto alle cellule di controllo. Quindi, la carenza di calcitonina può accelerare il turnover osseo, con conseguente aumento del riassorbimento osseo.3 Nel presente studio abbiamo trovato una diminuzione dei livelli di calcitonina che può essere stata associata al trattamento con OXC.

In conclusione, il trattamento con OXC può causare un aumento dei livelli sierici di PTH, ALP e fosforo e una diminuzione dei livelli di calcitonina, che può essere dovuta all’induzione del catabolismo mediato dal CYP-450 della 25-OHD a metaboliti meno biologicamente attivi, o a malattie ossee ad alto turnover o a un alterato assorbimento intestinale del calcio. A sua volta, questo può causare un aumento compensatorio del PTH e un aumento dei marcatori di turnover osseo. Va tenuto presente che il trattamento con OXC può portare a un iperparatiroidismo secondario e che tali pazienti devono essere seguiti regolarmente con test biochimici del sangue di PTH, ALP, fosforo e calcitonina.