Procalcitonina (PCT) Guida | Medicina Interna | University of Nebraska Medical Center

Background:

Fino al 50% dell’uso di antimicrobici in ambito ospedaliero non è necessario o inappropriato.1 Per esempio, i virus sono tipicamente la causa della bronchite acuta, ma nonostante questo all’80% dei pazienti vengono prescritti antibiotici.2 Anche la durata del trattamento per la maggior parte delle infezioni è stata poco studiata ed è probabile che la durata del trattamento sia inappropriata.3 L’uso appropriato degli antimicrobici è essenziale perché sono associati a danni al paziente, tra cui la tossicità dei farmaci, l’aumento della resistenza ai farmaci e danni collaterali come la diarrea associata al Clostridium diffiicile.4-6 La procalcitonina è stata valutata come biomarcatore per assistere il medico nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni batteriche. La procalcitonina è stata studiata in modo più approfondito per le infezioni del tratto respiratorio inferiore e la sepsi e il suo uso è associato a una diminuzione dell’uso di antimicrobici senza peggioramento dei risultati clinici.7-13

Che cos’è la procalcitonina? 14-16

La procalcitonina (PCT) è un precursore di 116 aminoacidi della calcitonina che in circostanze normali è prodotta dalle cellule C della tiroide. Le concentrazioni sieriche di PCT sono normalmente <0,05 ng/mL ma in circostanze di infiammazione sistemica, in particolare infezione batterica, PCT è prodotta in grandi quantità da molti tessuti del corpo. È rilevabile entro 2-4 ore e raggiunge il picco entro 6-24 ore (al contrario della CRP che inizia a salire dopo 12-24 ore e raggiunge il picco a 48 ore). 14-16 La produzione di PCT non è compromessa dalla neutropenia o da altri stati immunosoppressivi. I livelli di PCT sono paralleli alla gravità dell’insulto infiammatorio o dell’infezione, il che significa che quelli con una malattia più grave hanno livelli più alti. Inoltre, la procalcitonina ha una certa utilità come indicatore prognostico con concentrazioni sieriche più alte legate al rischio di mortalità.

PCT ha alcuni vantaggi rispetto ad altri biomarcatori di uso clinico comune come la proteina C-reattiva (CRP) e la conta dei globuli bianchi. I vantaggi della PCT rispetto ai marcatori più vecchi includono: la specificità per l’infezione batterica (rispetto all’infiammazione in generale), la rapidità del suo aumento dopo un insulto (6 ore), il rapido declino con il controllo immunitario sull’infezione (emivita di 24 ore), l’eccellente correlazione con la gravità della malattia (livelli più alti nei malati più gravi), e la mancanza di impatto degli stati anti-infiammatori e immunosoppressivi sulla produzione.

Quali sono le situazioni cliniche in cui la PCT può essere utile?

• Differenziazione dell’infezione batterica rispetto a quella virale del tratto respiratorio
• Determinazione della durata del trattamento antibiotico nelle infezioni respiratorie
• Diagnosi, stratificazione del rischio e monitoraggio della sepsi e dello shock settico
• Monitoraggio della risposta alla terapia antibatterica
• Diagnosi delle infezioni sistemiche secondarie post-intervento, post-trapianto di organi e nelle ustioni gravi, nell’insufficienza multiorgano, e traumi gravi
• Diagnosi di batteriemia e sepsi negli adulti e nei bambini (compresi i neonati)
• Differenziazione della meningite batterica rispetto a quella virale
• Diagnosi del coinvolgimento renale nelle infezioni pediatriche del tratto urinario
• Diagnosi di infezioni batteriche in pazienti neutropenici
• Diagnosi di artrite settica

Qual è il ruolo proposto per la procalcitonina al Nebraska Medicine?

La procalcitonina può essere usata alla Nebraska Medicine per assistere i medici nella diagnosi di infezione e per supportare le decisioni di terapia antimicrobica. Le decisioni riguardanti la terapia antimicrobica NON devono essere basate esclusivamente sulle concentrazioni sieriche di procalcitonina; la procalcitonina deve essere inserita nel contesto clinico di ogni scenario paziente considerando il sito di possibile infezione, la probabilità di infezione batterica, la gravità della malattia e qualsiasi altro dato clinico pertinente. Va notato che i livelli di PCT possono non aumentare con le infezioni localizzate (osteomielite, ascesso localizzato, ecc.) e una PCT negativa non deve essere considerata per escludere un’infezione localizzata.

Infezioni del tratto respiratorio inferiore (polmonite, esacerbazione della BPCO, bronchite)

Eccellenti evidenze supportano l’uso della PCT per assistere i medici nella gestione degli antibiotici nelle LRTI tra cui polmonite, esacerbazioni della bronchite cronica, e altre infezioni assortite del tratto respiratorio inferiore (bronchite, esacerbazione dell’asma, ecc.). Una meta-analisi di 8 studi con 3431 pazienti ha rilevato che l’uso della PCT nelle LRTI ha portato a una diminuzione del 31% delle prescrizioni di antibiotici e a una diminuzione della durata degli antibiotici di 1,3 giorni.17

Uso consigliato: sulla base di queste evidenze si suggerisce che i pazienti considerati a rischio di LRTI batteriche o che vengono avviati agli antibiotici abbiano una misurazione del valore della PCT all’ammissione e successivamente ogni 2-3 giorni. L’interpretazione dei valori è elencata di seguito negli algoritmi 1 e 2.

Algoritmo 1: Valore PCT iniziale LRTI

Algoritmo 2: LRTI PCT Value Follow Up

Sepsi (SIRS, sepsi, sepsi grave, shock settico)

Un certo numero di studi randomizzati è stato eseguito per valutare l’utilità dei livelli di PCT nel guidare la terapia antibiotica. Questi sono stati riassunti in 3 distinte revisioni sistematiche/meta-analisi che mostrano una diminuzione dell’esposizione antimicrobica del 19-38% senza aumenti della mortalità, della durata della degenza o delle infezioni recidivanti/persistenti.18-20 La maggior parte degli studi sulla sepsi ha valutato l’uso della PCT per sospendere gli antibiotici, anche se un grande studio ha usato i livelli di PCT per aiutare nella decisione di iniziare il trattamento.7 A causa dei dati limitati, la decisione di iniziare la terapia in terapia intensiva dovrebbe essere guidata dalla gravità della malattia e dalla valutazione clinica della probabilità di infezione, con la PCT utilizzata come ausilio nella decisione di iniziare gli antibiotici. Esistono prove molto più rigorose a sostegno dell’uso della PCT per interrompere gli antibiotici.

I livelli di PCT che non stanno diminuendo o stanno aumentando sono forti indicatori prognostici negativi della mancanza di controllo dell’infezione da parte del sistema immunitario dell’ospite e/o degli antibiotici. È stato generalmente raccomandato di iniziare ulteriori procedure diagnostiche/imaging o antibiotici ad ampio spettro sulla base di un valore crescente. Un grande studio recentemente pubblicato mette in discussione questa pratica. Questo studio ha utilizzato valori di PCT di > 1 µg/L come “allarme” per suggerire l’ampliamento della terapia e ulteriori esami di imaging.21 Non ha trovato un beneficio in termini di mortalità ed è stato associato a una maggiore durata della permanenza in terapia intensiva e sul respiratore. Non è chiaro quali processi debbano essere avviati sulla base di una PCT in aumento, ma l’espansione di routine della terapia non è raccomandata. Raccomandiamo un’attenta rivalutazione del paziente per altri siti/fonti di infezione o prove di patogeni resistenti e che le decisioni riguardanti ulteriori interventi siano prese sulla base di questa valutazione.

Uso raccomandato: Sulla base delle informazioni di cui sopra si raccomanda che i pazienti ammessi in terapia intensiva con presunta sepsi/shock settico/ecc abbiano la PCT all’ammissione e che la PCT sia ripetuta nei 2 giorni successivi. Le decisioni riguardanti la terapia antibiotica possono quindi essere prese in base alla dinamica della PCT, ai dati della coltura e ai dati clinici specifici del paziente. Ulteriori valori di PCT possono essere prelevati a discrezione del medico.

Algoritmo 3: Valore PCT iniziale della sepsi

Algoritmo 4: Sepsis PCT Follow Up

Come verrà ordinata e segnalata la procalcitonina:

La procalcitonina sarà disponibile 24 ore al giorno e verrà eseguita quando necessario. I risultati degli ordini statali saranno disponibili entro 90 minuti, mentre i risultati dei test di routine saranno disponibili durante lo stesso turno (di solito 2-4 ore). Un valore di = 0,1 µg/L sarà segnalato come elevato. L’interpretazione deve essere basata sul contesto clinico e sugli algoritmi disponibili sul sito web Antimicrobial Stewardship. Il commento specifico incluso nel rapporto di laboratorio è incluso qui sotto:

Normale: <0,1 ng/mL (neonati >72 ore – adulti)

Sospetta infezione delle basse vie respiratorie:

0,1 – 0,25 ng/mL – Bassa probabilità di infezione batterica; Sconsigliati gli antibiotici. >0,25 ng/mL – Aumentata probabilità di infezione batterica; Antibiotici incoraggiati.

Sospetta sepsi: Considerare fortemente di iniziare gli antibiotici in tutti i pazienti instabili.
0,1 – 0,5 ng/mL – Bassa probabilità di sepsi; Sconsigliati gli antibiotici.
>0,5 ng/mL – Maggiore probabilità di sepsi; antibiotici incoraggiati.
>2,0 ng/mL – Alto rischio di sepsi/shock settico; antibiotici fortemente incoraggiati.

Le decisioni sull’uso degli antibiotici non devono basarsi esclusivamente sui livelli di procalcitonina. Se vengono somministrati antibiotici, il test della procalcitonina deve essere ripetuto ogni 2-3 giorni per considerare la cessazione precoce degli antibiotici. La PCT è un biomarcatore dinamico e più utile quando le tendenze sono analizzate nel tempo in accompagnamento ad altri dati clinici. L’interpretazione dovrebbe essere basata sul contesto clinico e sugli algoritmi disponibili sul sito web Antimicrobial Stewardship.

Interpretazione generale della PCT:

Sepsi: Livelli di PCT di > 2,0 µg/L predicono una sepsi e livelli di >10 µg/L indicano un probabile shock settico. La sensibilità e la specificità della PCT per la diagnosi di sepsi sono variate in base alla popolazione e alle malattie sottostanti. Livelli più alti di PCT hanno dimostrato di essere associati a una prognosi peggiore, ma non si sono generalmente aggiunti a sistemi di punteggio clinico ben convalidati come APACHE o SAPS.

Bambini febbricitanti in ED: Negli studi hanno trovato valori di PCT di >2,0 µg/L rendono molto più probabile un’infezione grave mentre valori di <0,5 µg/L rendono molto meno probabile un’infezione grave. Valori tra 0,5 e 2,0 µg/L sono equivoci e generalmente non utili. Considerare di ripetere il test in 6-12 ore piuttosto che iniziare la terapia a seconda del giudizio clinico. Le decisioni sulla somministrazione di antibiotici in pazienti neonati devono essere basate sul giudizio clinico.

Meningite batterica: Livelli di <0.5 µg/L rendono la meningite batterica molto improbabile. La maggior parte dei pazienti con meningite batterica hanno livelli di PCT molto più alti (>5 µg/L).

Involuzione renale nelle infezioni pediatriche del tratto urinario: Valori di PCT di >0,5 µg/L hanno una sensibilità del 70-90% e una specificità dell’80-90% per il coinvolgimento renale in pazienti pediatrici con UTI.

Quali sono i limiti della procalcitonina?

I risultati falsi positivi e falsi negativi possono verificarsi con qualsiasi test e il contesto clinico dovrebbe guidare l’interpretazione dei risultati PCT.

Situazioni in cui gli aumenti di PCT possono essere dovuti a una causa non batterica:

• Newborns (<48-72 hours; after 72 interpret levels as usual)
• Massive stress (severe trauma, surgery, cardiac shock, burns)
  • In absence of infection PCT levels trend down after inciting event
• Treatment with agents which stimulate cytokines (OKT3, anti-lymphocyte globulins, alemtuzumab, IL-2, granulocyte transfusion)
• Malaria and some fungal infections
• Prolonged, severe cardiogenic shock or organ perfusion abnormalities
• Some forms of vasculitis and acute graft vs. host disease
• Paraneoplastic syndromes due to medullary thyroid and small cell lung cancer
• Significantly compromised renal function, especially ESRD/hemodialysis

Key Principles of PCT Interpretation:

Clinicians should consider the increased cost associated with the use of additional tests. Il costo della PCT è circa il doppio di quello della CRP, ma fornisce un valore clinico maggiore nella gestione complessiva del paziente, soprattutto quando viene utilizzata per determinare la cessazione degli antibiotici. Un’analisi costi-benefici dell’uso della PCT in terapia intensiva ha rilevato che il risparmio sui costi o l’aumento dei costi delle cure dipendeva dalla frequenza con cui la PCT veniva utilizzata e dal costo degli antibiotici che venivano sospesi.19 Qualsiasi risparmio sui costi attraverso l’uso della PCT sarà realizzato attraverso la diminuzione dell’uso di antibiotici e presumibilmente la diminuzione delle complicazioni dell’uso di antibiotici (infezione da C. difficile, tossicità dei farmaci, ecc.)

1. Interpretare nel contesto clinico del paziente. Per esempio, ai pazienti con shock settico non dovrebbero essere negati gli antibiotici sulla base di PCT normali. I pazienti con lievi aumenti della PCT che non mostrano segni o sintomi di infezione possono essere monitorati attentamente.
2. Le misurazioni seriali sono preferite e forniscono informazioni più utili. Per esempio, i pazienti all’inizio dell’infezione possono avere un valore normale di PCT. I pazienti che hanno livelli di PCT persistentemente normali è improbabile che abbiano un’infezione batterica. I pazienti con altri eventi infiammatori come un intervento chirurgico importante che hanno livelli di PCT in costante diminuzione spesso non hanno bisogno di antibiotici.
3. Considerare la dinamica della malattia. Per esempio, i pazienti con trauma grave senza infezione dovrebbero avere livelli di PCT che diminuiscono costantemente. Anche i pazienti con PCT in aumento suggeriscono una mancanza di controllo dell’infezione. Anche i pazienti con infezioni gravi (polmonite batteremica) richiedono generalmente più tempo per normalizzare i livelli di PCT.
4. Essere consapevoli delle condizioni che possono influenzare i livelli di PCT. Per esempio, un paziente con peritonite che ritorna in sala operatoria per un lavaggio dovrebbe avere un aumento transitorio del valore PCT post-operatorio, ma dovrebbe continuare a diminuire se l’infezione è adeguatamente controllata.
   1. John JF, Fishman NO. Ruolo programmatico del medico di malattie infettive nel controllo dei costi antimicrobici nell’ospedale. Clin Infect Dis. 1997;24:471-85.
   2. Wenzel RP, Fowler AA. Bronchite acuta. N Engl J Med. 2006; 355:2125-2130
   3. Hayashi Y, Paterson DL. Strategie per la riduzione della durata dell’uso di antibiotici nei pazienti ospedalizzati. Clin Infect Dis. 2011;52:1232-40.
   4. Patel G, et al. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29:1099-1106.
   5. Shehab N, et al. Visite al dipartimento di emergenza per eventi avversi associati agli antibiotici. Clin Infect Dis. 2008;47:735-43.
   6. Wistrom J, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob. Chemother. 2001;47: 43-50.
   7. Bouadma L, et al. Uso di procalcitonina per ridurre l’esposizione dei pazienti agli antibiotici in unità di terapia intensiva (PRORATA trial): uno studio randomizzato controllato multicentrico. Lancet. 2010;375:463-74.
   8. Nobre V, et al. Uso della procalcitonina per ridurre la durata del trattamento antibiotico nei pazienti settici. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:498-505.
   9. Stolz D, et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia: a randomized study. Eur Respir J. 2009;34:1364-75.
   10. Schuetz P, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections. JAMA. 2009;302:1059-66.
   11. Crist-Crain M, et al. Effetto del trattamento guidato dalla procalcitonina sull’uso di antibiotici e sull’esito delle infezioni del tratto respiratorio inferiore: cluster-randomized, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363:600-7.
   12. Stolz D, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Torace. 2007;131:9-19.
   13. Christ-Crain M, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:84-93.
   14. Christ-Crain e Muller. Biomarcatori nelle infezioni del tratto respiratorio: guide diagnostiche alla prescrizione di antibiotici, marcatori prognostici e mediatori. Eur Respir J. 2007;30:556-73.
   15. Kibe S, et al. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care. J Antimicrob Chemother. 2011;66(S2):33-40.
   16. Schuetz P, et al. Procalcitonina per la diagnosi di infezione e guida alle decisioni antibiotiche: passato, presente e futuro. BMC Medicine. 2011;9:107.
   17. Li H, et al. Meta-analisi e revisione sistematica della terapia guidata dalla procalcitonina nelle infezioni del tratto respiratorio. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5900-6.
   18. Agarwal R e Schwartz DN. Procalcitonina per guidare la durata della terapia antimicrobica e unità di terapia intensiva: una revisione sistematica. Clin Infect Dis. 2011;53:379-87.
   19. Heyland DK, et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: a systematic review and an economic evaluation. Crit Care Med. 2011;39:1792-9.
   20. Kopterides P, et al. Procalcitonin-guidato algoritmi di terapia antibiotica in unità di terapia intensiva: una revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati controllati. Crit Care Med. 2010;38:2229-41.
   21. Jensen JU, et al. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit. Crit Care Med. 2011;39:2048-58.