recettore alfa 2 adrenergico

admin

α2-adrenocettori

α2-adrenocettori sono anche ampiamente distribuiti in tutto il corpo. Forse l’azione più ampiamente caratterizzata è l’inibizione mediata dal pregiudizio del rilascio di neurotrasmettitori da molti neuroni periferici e centrali. La dimostrazione che questo effetto ha un diverso profilo farmacologico dalle azioni mediate dagli α-adrenocettori post-funzionali, come la contrazione vascolare, ha originariamente portato alla divisione degli α-adrenocettori nei sottotipi α1 e α2. L’attivazione degli α2-autorecettori pregiudiziali sui neuroni simpatici provoca un’azione simpaticolitica. Gli α2-adrenocettori sono presenti anche in siti post-funzionali, dove mediano azioni come la contrazione della muscolatura liscia, l’aggregazione piastrinica e l’inibizione della secrezione di insulina. Molte risposte prodotte dagli agonisti α2-adrenocettori sono mediate attraverso l’inibizione dell’adenil ciclasi come conseguenza dell’interazione del complesso agonista-recettore con Gi, anche se altri secondi messaggeri devono ancora essere caratterizzati.

Sono state clonate tre proteine α2-adrenocettori. Questi recettori ricombinanti risultano in quattro profili farmacologici discreti, poiché l’α2A-adrenocettore sembra esistere come specie ortologhi, con quelli dell’uomo, del maiale e del coniglio che hanno un profilo designato come α2A, mentre quelli di ratto, topo, cavia e mucca mostrano profili farmacologici designati come α2D. Le risposte mediate da α2A e α2D-adrenocettori possono essere differenziate dalla bassa sensibilità dell’α2D-adrenocettore al blocco da parte degli antagonisti comunemente usati yohimbina e rauwolscine.

Studi nel ratto dimostrano l’esistenza di mRNA per tutti e tre i sottotipi di α2-adrenocettori presenti nel SNC. L’mRNA dell’α2A-adrenocettore è più ampiamente distribuito e si trova nella corteccia cerebrale, nel locus coeruleus, nell’amigdala, nel nucleo ipotalamico paraventricolare, nel nucleus tractus solitarii, nella formazione reticolare ventrolaterale, nel midollo spinale e nei gangli delle radici dorsali. Il messaggio per l’α2B-adrenocettore si trova quasi esclusivamente nel talamo. L’α2C-adrenocettore si trova nel bulbo olfattivo, isole di Calleja, corteccia cerebrale e cerebellare, formazione ippocampale e gangli della radice dorsale. Nel cervello umano, saggi di legame radioligando dimostrano la presenza di proteina α2A-adrenocettori nella corteccia frontale, cervelletto e formazione ippocampale, con un altro sottotipo (α2B o α2C) predominante in neostriatum.

α2-Adrenocettori all’interno del SNC sono stati a lungo conosciuto per essere coinvolti nell’azione antipertensiva di clonidina e altri agonisti α2-adrenocettori. Anche se il coinvolgimento di un recettore imidazoline non adrenergico in questa azione è stato postulato, il fallimento di agonisti α2-adrenocettori per produrre un’azione simpaticolitica nei topi in cui l’α2A-adrenocettore è stato eliminato o mutato supporta esperimenti funzionali nei ratti e conigli suggerendo un α2-adrenocettore azione mediata, almeno per agonisti somministrati per via sistemica. Oltre all’inibizione del flusso simpatico, le azioni anestetiche e analgesiche degli agonisti α2-adrenocettori sembrano essere mediate dall’α2A-adrenocettore. L’azione ipertensiva degli agonisti α2-adrenocettori deriva probabilmente dall’attivazione degli α2B-adrenocettori vascolari. Coerentemente con il ruolo apparente del α2B-adrenocettore nel mantenimento del tono vascolare, i topi privi di questo sottotipo di recettore non sono riusciti a sviluppare l’ipertensione indotta dal sale. Quindi, un agonista selettivo dell’α2A-adrenocettore può essere preferibile come farmaco attivo a livello centrale, anche se le azioni sedative e antipertensive non possono apparentemente essere dissociate dalla selettività del sottotipo. Il sottotipo α2A- o α2D-adreno recettore (a seconda della specie) sembra essere responsabile di molte altre risposte α2-adreno recettore mediate, tra cui la componente principale della modulazione pregiudiziale della neurotrasmissione simpatica.

Knockout del α2C-adreno recettore non ha alcun effetto cardiovascolare apparente. Tuttavia, mentre il knockout o la mutazione del sottotipo α2A-adrenocettore produce solo una parziale attenuazione dell’inibizione mediata dal α2-adrenocettore del rilascio del trasmettitore, l’eliminazione di entrambi gli α2A e α2C-adrenocettori si traduce in una perdita completa della modulazione pregiudiziale della neurotrasmissione adrenergica e induce effetti patologici legati al tono adrenergico in eccesso. Quindi, l’α2C-adrenocettore può anche partecipare alla modulazione pregiudiziale della neurotrasmissione. L’α2C-adrenocettore può anche partecipare all’aumento indotto dal freddo della vasocostrizione mediata dall’α-adrenocettore.

α2C-adrenocettori sembrano essere coinvolti nel riflesso di startle e nell’aggressività indotta dall’isolamento, poiché il knockout di α2C-adrenocettori nei topi ha portato a una maggiore risposta di startle e a una latenza di attacco ridotta, mentre la sovraespressione di questo recettore ha prodotto un effetto opposto su entrambi i parametri. Allo stesso modo, la risposta ipotermica a un agonista α2-adrenocettore è stata attenuata nei topi knockout α2C-adrenocettori, e questa risposta è stata accentuata dalla sovraespressione α2c-adrenocettore. La disperazione comportamentale nel test di nuoto forzato è stato migliorato o inibito da α2C-adrenoceptor sovraespressione o knockout, rispettivamente. La sovraespressione dell’α2C-adrenocettore compromette le prestazioni dei topi in un labirinto d’acqua.

Nonostante gli studi clinici per diverse indicazioni, nessuna molecola specificamente progettata per bloccare l’α2-adrenocettore è stata sviluppata con successo come farmaco, anche se l’attività antagonista dell’α2-adrenocettore può svolgere un ruolo importante negli antidepressivi come la mirtazepina. Oltre al loro uso come antipertensivi, gli agonisti selettivi dell’α2-adrenocettore ad azione centrale sono usati come coadiuvanti dell’anestesia generale nel trattamento dell’astinenza da oppiacei, ADHD e sindrome di Tourette. La loro capacità di alleviare molti dei sintomi dell’astinenza da oppiacei deriva molto probabilmente dalla capacità di entrambi gli agonisti oppiacei e agonisti α2-adrenocettori di inibire la cottura del locus coeruleus, anche se un’azione a centri spinali può anche contribuire. Sulla base dei dati in un modello di ratto, l’attivazione di α2-adeno recettori può contribuire all’attività di metilfenidato in ADHD.