Sandostatina LAR
FARMACOLOGIA CLINICA
Sandostatina LAR Depot è una forma di dosaggio ad azione prolungata costituita da microsfere del polimero biodegradabile glucosestar, copolimero D,L-lattico e glicolico, contenente octreotide.Mantiene tutte le caratteristiche cliniche e farmacologiche della forma di dosaggio a rilascio immediato Sandostatin Injection con la caratteristica aggiunta del lento rilascio di octreotide dal sito di iniezione, riducendo la necessità di somministrazione frequente. Questo lento rilascio si verifica come il polimero biodegrada, principalmente attraverso l’idrolisi. Sandostatin LAR Depot è progettato per essere iniettatointramuscolarmente (intragluteally) una volta ogni 4 weeks.
Meccanismo di azione
Octreotide esercita pharmacologicactions simili all’ormone naturale, somatostatina. È un inibitore ancora più potente dell’ormone della crescita, del glucagone e dell’insulina rispetto alla somatostatina. Come la somatostatina, sopprime anche la risposta LH al GnRH, diminuisce il flusso sanguigno splancnico e inibisce il rilascio di serotonina, gastrina, vasoactive intestinalpeptide, secretina, motilina e polipeptide pancreatico.
In virtù di queste azioni farmacologiche, l’octreotide è stato usato per trattare i sintomi associati ai tumori carcinoidi metastatici (vampate e diarrea) e gli adenomi secernenti peptide intestinale vasoattivo (VIP) (diarrea acquosa).
Farmacodinamica
Octreotide riduce sostanzialmente e in molti casi può normalizzare i livelli di ormone della crescita e/o IGF-1 (somatomedina C) in pazienti con acromegalia.
Dosi singole di SandostatinInjection date per via sottocutanea hanno dimostrato di inibire la contrattilità della cistifellea e di diminuire la secrezione della bile in volontari normali. In studi clinici controllati, l’incidenza di calcoli biliari o sludgeformation biliare è stato notevolmente aumentato.
Octreotide può causare soppressione clinicamente significativa di ormone stimolante la tiroide (TSH).
Farmacocinetica
Sandostatina Iniezione
Secondo i dati ottenuti con la formulazione a rilascio immediato, Sandostatin Injection solution, dopo iniezione sottocutanea, l’octreotide viene assorbito rapidamente e completamente dal sito di iniezione. Le concentrazioni di picco di 5,2 ng/mL (dose da 100 mcg) sono state raggiunte 0,4 ore dopo la somministrazione. Utilizzando un test radioimmunologico specifico, le dosi endovenose e sottocutanee sono state trovate bioequivalenti. Le concentrazioni di picco e i valori dell’area sotto la curva (AUC) erano proporzionali alla dose sia dopo singledosi sottocutanea o endovenosa fino a 400 mcg che con dosi multiple di 200 mcg 3 volte al giorno (600mcg/giorno). La clearance è stata ridotta di circa il 66% suggerendo una cinetica non lineare del farmaco a dosi giornaliere di 600 mcg/giorno rispetto a 150 mcg/giorno. Il relativedecremento della clearance con dosi superiori a 600 mcg/giorno non è definito.
In volontari sani, la distribuzione di octreotidefrom plasma era rapida (tα½=0.2 h), il volume di distribuzione (Vdss) è stato stimato essere 13.6 L e la clearance corporea totale era 10 L/h.
Nel sangue, la distribuzione di octreotide negli eritrociti è risultata trascurabile e circa il 65% è stato legato nel plasma in modo indipendente dalla concentrazione. Il legame era principalmente alle lipoproteine e, in misura minore, all’albumina.
L’eliminazione dell’octreotide dal plasma ha avuto un’apparenza di mezza vita di 1,7 ore, rispetto agli 1-3 minuti con l’ormone naturale, la somatostatina. La durata d’azione della soluzione SandostatinInjection somministrata per via sottocutanea è variabile ma si estende fino a 12 ore a seconda del tipo di tumore, rendendo necessario un dosaggio giornaliero multiplo con questa forma a rilascio immediato. Circa il 32% della dose viene escreto invariato nelle urine. In una popolazione anziana, gli aggiustamenti della dose possono essere necessari a causa di un aumento significativo dell’emivita (46%) e una diminuzione significativa della clearance (26%) del farmaco.
In pazienti con acromegalia, la farmacocinetica differisce un po’ da quella dei volontari sani. Una concentrazione media di picco di 2,8ng/mL (dose da 100 mcg) è stata raggiunta in 0,7 ore dopo la somministrazione sottocutanea. Il Vdss è stato stimato essere 21.6 ± 8.5 L e la clearance totale del corpo è stata aumentata a 18 L/h. La percentuale media del farmaco legato era del 41,2%. La disposizione e le emivite di eliminazione erano simili ai normali.
L’emivita nei pazienti con compromissione renale era leggermente più lunga dei soggetti normali (2,4-3,1 h contro 1,9 h). La clearance nei pazienti con insufficienza renale era di 7,3-8,8 L/h rispetto a 8,3 L/h nei soggetti sani. Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono la dialisi, la clearance è stata ridotta a circa la metà di quella trovata nei soggetti sani (da circa 10L/h a 4.5 L/h).
I pazienti con cirrosi epatica hanno mostrato un’eliminazione prolungata del farmaco, con emivita di octreotide che aumenta a 3.7 h e clearance del corpo totale che diminuisce a 5.9 L/h, mentre i pazienti con malattie del fegato grasso hanno mostrato un’emivita che aumenta a 3.4 h e clearance del corpo totale di 8.4 L/h. Nei soggetti normali, l’emivita dell’octreotide è di 1,9 ore e la clearance è di 8,3 L/h, che è paragonabile alla clearance nei pazienti con fegato grasso.
Sandostatina LAR Depot
La grandezza e la durata delle concentrazioni sieriche di octreotide dopo un’iniezione intramuscolare della depotformulazione a lunga durata d’azione Sandostatin LAR Depot riflettono il rilascio del farmaco dalla matrice polimerica della microsfera. Il rilascio del farmaco è governato dalla lenta biodegradazione delle microsfere nel muscolo, ma una volta presente nella circolazione sistemica, l’octreotide si distribuisce e viene eliminato secondo le sue note proprietà farmacocinetiche che sono le seguenti.
Dopo una singola iniezione IM della forma di depotenziamento a lunga durata d’azione Sandostatin LAR Depot in soggetti volontari sani, la concentrazione di octreotide nel siero ha raggiunto un picco iniziale transitorio di circa 0.03ng/mL/mg entro 1 ora dalla somministrazione, diminuendo progressivamente nei successivi 3-5 giorni fino a un nadir di < 0.01 ng/mL/mg, per poi aumentare lentamente e raggiungere un plateau circa 2-3 settimane dopo l’iniezione. Le concentrazioni di plateau sono state mantenute per un periodo di quasi 2-3 settimane, mostrando concentrazioni di picco proporzionali alla dose di circa 0.07 ng/mL/mg. Dopo circa 6 settimane post-iniezione, octreotideconcentrazione lentamente diminuito, a < 0.01 ng/mL/mg da settimane 12 a 13, in concomitanza con la fase di degradazione terminale della matrice polimerica della formadosage. La biodisponibilità relativa della soluzione a rilascio prolungato di Sandostatina LAR Depot rispetto alla soluzione a rilascio immediato di Sandostatina Injections somministrata per via sottocutanea era del 60%-63%.
In pazienti con acromegalia, le concentrazioni di octreotid dopo dosi singole di 10 mg, 20 mg e 30 mg di Sandostatina LARDepot erano proporzionali alla dose. Il picco transitorio del giorno 1, pari a 0,3 ng/mL, 0,8 ng/mL e 1,3 ng/mL, rispettivamente, è stato seguito da concentrazioni di plateau di 0,5 ng/mL, 1,3 ng/mL e 2,0 ng/mL, rispettivamente, raggiunte circa 3 settimane dopo l’iniezione. Queste concentrazioni di plateau sono state mantenute per quasi 2 weeks.
Dopo dosi multiple di Sandostatin LAR Depot somministrate ogni 4 settimane, le concentrazioni sieriche di octreotide allo stato stazionario sono state raggiunte dopo la terza iniezione. Le concentrazioni erano proporzionali alla dose e superiori di un fattore di circa 1,6-2,0 rispetto alle concentrazioni dopo una singola dose. Le concentrazioni di octreotide allo stato stazionario erano 1.2 ng/mL e 2.1ng/mL, rispettivamente, al trogolo e 1.6 ng/mL e 2.6 ng/mL, rispettivamente, al picco con 20 mg e 30 mg di Sandostatin LAR Depot somministrati ogni 4 settimane. Nessun accumulo di octreotide oltre a quello previsto dai profili di rilascio sovrapposti si è verificato per una durata fino a 28 iniezioni mensili di Sandostatin LAR Depot. Con la formulazione depot a lunga durata d’azione Sandostatin LAR Depotadistered IM every 4 weeks the peak-to-trough variation in octreotideconcentrations ranged from 44%-68%, compared to the 163%-209% variationencountered with the daily subcutaneous three times daily regimen ofSandostatin Injection solution.
In pazienti con tumori carcinoidi, le concentrazioni medie di octreotide dopo 6 dosi di 10 mg, 20 mg e 30 mg di Sandostatin LAR Depotad somministrate per iniezione IM ogni 4 settimane erano rispettivamente 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL e 4,2ng/mL. Le concentrazioni erano proporzionali alla dose e le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 2 iniezioni di 20 mg e 30 mg e dopo 3 iniezioni di 10 mg.
Sandostatina LAR Depot non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.
Sandostatina LAR Depot non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica.
Studi di tossicologia riproduttiva
Studi di riproduzione sono stati eseguiti in ratti e conigli a dosi fino a 16 volte superiori alla massima dose raccomandata per l’uomo in base alla superficie corporea e non hanno rivelato alcuna prova di danni al feto dovuti a toctreotide.
Studi clinici
Acromegalia
Gli studi clinici di Sandostatin LAR Depot sono stati condotti su pazienti che avevano ricevuto Sandostatin Injection per un periodo di settimane fino a 10 anni. Gli studi sull’acromegalia con Sandostatin LAR Depot descritti di seguito sono stati eseguiti in pazienti che hanno raggiunto livelli di GH di < 10 ng/mL (e, nella maggior parte dei casi < 5 ng/mL) durante l’iniezione sottocutanea di Sandostatin. Tuttavia, alcuni pazienti arruolati erano rispondenti parziali tosubcutanea Sandostatin Injection, cioè, I livelli di GH sono stati ridotti del > 50% con l’iniezione sottocutanea di Sandostatina rispetto allo stato non trattato, sebbene non soppressi a < 5 ng/mL.
Sandostatina LAR Depot è stata valutata in tre studi clinici in pazienti acromegalici.
In due degli studi clinici, un totale di 101 pazienti sono stati inseriti che avevano, nella maggior parte dei casi, raggiunto un livello di GH < 5 ng/mL con Sandostatin Injection somministrato in dosi di 100 mcg o 200 mcg tre volte al giorno.La maggior parte dei pazienti sono stati passati a dosi di 20 mg o 30 mg di Sandostatin LAR Depot somministrato una volta ogni 4 settimane per un massimo di 27-28 iniezioni. Alcuni pazienti hanno ricevuto dosi di 10 mg e alcuni hanno richiesto dosi di 40 mg. I livelli dell’ormone della crescita e dell’IGF-1 erano almeno ben controllati con Sandostatin LAR Depot come lo erano stati con Sandostatin Injection e questo livello di controllo è rimasto per tutta la durata delle prove.
Un terzo studio era uno studio di 12 mesi che ha arruolato 151 pazienti che avevano un livello di GH < 10 ng/mL dopo il trattamento con SandostatinInjection (la maggior parte aveva livelli < 5 ng/mL). La dose iniziale di Sandostatin LARDepot era di 20 mg ogni 4 settimane per 3 dosi. In seguito, i pazienti hanno ricevuto 10 mg, 20 mg o 30 mg ogni 4 settimane, a seconda del grado di soppressione del GH. L’ormone della crescita e l’IGF-1 erano controllati almeno altrettanto bene con Sandostatin LAR Depot quanto lo erano stati con SandostatinInjection.
La tabella 5 riassume i dati sul controllo ormonale (GH eIGF-1) per quei pazienti dei primi due studi clinici che hanno ricevuto tutte le 27-28 iniezioni di Sandostatin LAR Depot.
Tabella 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Confrontando la risposta ormonale in questi studi, si noti che una percentuale più alta di pazienti nel terzo studio ha ridotto il loro GH medio a < 5 ng/mL su Sandostatina Iniezione sottocutanea, 95%, rispetto al 78% nei due studi precedenti.
In tutti e tre gli studi, il GH, l’IGF-1 e i sintomi clinici erano controllati in modo simile con Sandostatina LAR Depot come lo erano stati con Sandostatina Injection.
Tra i 25 pazienti che hanno completato gli studi e sono risultati parzialmente rispondenti a Sandostatina Injection (GH > 5.0 ng/mL ma ridotto del > 50% rispetto ai livelli non trattati), 1 paziente (4%) ha risposto a Sandostatin LAR Depot con una riduzione del GH a < 2.5 ng/mLe 8 pazienti (32%) hanno risposto con una riduzione del GH a < 5.0 ng/mL.
Due studi clinici in aperto hanno studiato un trattamento di 48 settimane con Sandostatin LAR Depot in 143 pazienti acromegalici non trattati (de novo). La riduzione mediana del volume tumorale è stata del 20,6% nello studio 1 (49 pazienti) a 24 settimane e del 24,5% nello studio 2 (94 pazienti) a 24 settimane e del 36,2% a 48 settimane.
Sindrome carcinoide
Uno studio clinico di 6 mesi sulla sindrome carcinoide maligna è stato eseguito su 93 pazienti che avevano precedentemente dimostrato di rispondere all’iniezione di Sandostatina. Sessantasette (67) pazienti sono stati randomizzati al basale per ricevere dosi in doppio cieco di 10 mg, 20 mg, o 30 mg di Sandostatina LAR Depot ogni 28 giorni e 26 pazienti hanno continuato, non in cieco, il loro precedente regime di iniezione di Sandostatina (100-300 mcg tre volte al giorno).
In ogni mese, dopo il raggiungimento dei livelli di octreotide allo stato stazionario, circa il 35%-40% dei pazienti che hanno ricevuto Sandostatin LAR Depot ha richiesto una terapia supplementare con Sandostatin Injection sottocutanea, di solito per alcuni giorni, per controllare l’esacerbazione dei sintomi del carcinoide. In un dato mese, la percentuale di pazienti randomizzati all’iniezione sottocutanea di Sandostatina che ha richiesto un trattamento supplementare con una dose aumentata di Sandostatina Iniezione era simile alla percentuale di pazienti randomizzati a Sandostatina LAR Depot. Durante il periodo di trattamento di 6 mesi, circa il 50%-70% dei pazienti che hanno completato lo studio con Sandostatina LAR Depot ha richiesto una terapia supplementare con Sandostatina LAR Injection sottocutanea per controllare l’esacerbazione dei sintomi del carcinoide anche se i livelli sierici di Sandostatina LAR Depot allo stato stazionario erano stati raggiunti.
La tabella 7 presenta il numero medio di feci giornaliere e gli episodi di vampate nei pazienti con carcinoide maligno.
Tabella 7: Numero medio di feci giornaliere ed episodi di vampate nei pazienti con sindrome da carcinoide maligno
| Trattamento | Feci giornaliere (Numero medio) | Esodi di Flushing Episodes (Average Number) | |||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 |
| Sandostatin LAR Depot | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 |
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 |
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.
Gli episodi di vampate giornaliere medie erano simili a tutte le dosi di Sandostatin LAR Depot e su Sandostatin Injection (circa 0,5-1 episodio/giorno).
In un sottogruppo di pazienti con gravità variabile della malattia, i livelli mediani di 5-HIAA (acido 5-idrossiindoleacetico) nelle 24 ore sono stati ridotti del 38%-50% nei gruppi randomizzati a Sandostatina LAR Depot.
Le riduzioni sono all’interno della gamma riportata nella letteratura pubblicata per i pazienti trattati con octreotide (circa 10%-50%).
Settantotto (78) pazienti con sindrome da carcinoide maligno che avevano partecipato a questo studio di 6 mesi, hanno successivamente partecipato a uno studio di estensione di 12 mesi in cui hanno ricevuto 12 iniezioni di Sandostatina LAR Depot a intervalli di 4 settimane. Per coloro che sono rimasti nello studio di estensione, la diarrea e le vampate di calore erano ben controllate come durante lo studio di 6 mesi. Poiché la malattia carcinoide maligna è progressiva, come previsto, un certo numero di decessi (8 pazienti: 10%) si è verificato a causa di diseaseprogression o complicazioni dalla malattia sottostante. Un ulteriore 22% dei pazienti ha interrotto prematuramente Sandostatin LAR Depot a causa della progressione della malattia o del peggioramento dei sintomi del carcinoide.