Shunt portosistemico in cani e gatti (Proceedings)

Lo shunt portosistemico (PSS) è un vaso anormale che devia il sangue portale dalla circolazione splancnica per fluire direttamente alla circolazione sistemica passando il fegato. Tossine, ormoni, sostanze nutritive, batteri in fuga e farmaci esogeni bypassano anche il fegato con conseguente encefalopatia epatica (HE). La crescita e le dimensioni epatiche sono mantenute dal normale flusso sanguigno portale (80% del flusso sanguigno epatico totale) e dagli ormoni epatotrofici (insulina, glucagone). La deviazione del flusso sanguigno portale provoca l’atrofia del fegato, inducendo un ulteriore deterioramento della funzione epatica. Cani o gatti con shunt portosistemico congenito si presentano con segni clinici multipli legati all’HE. La differenziazione tra shunt congeniti singoli e multipli acquisiti è importante, poiché il loro trattamento e la prognosi differiscono notevolmente. Il trattamento di scelta per lo shunt congenito è la legatura chirurgica parziale o completa del vaso anomalo; questo può provocare un’ipertensione portale fatale nei pazienti con shunt acquisito. L’ipertensione portale secondaria alla malattia epatica primaria (cioè la cirrosi epatica) risulta generalmente nello sviluppo di shunt acquisiti.

Gli shunt portosistemici congeniti possono essere classificati come singoli o multipli e intraepatici o extraepatici. Sono stati descritti cinque tipi di PSS. L’80% dei PSS sono singoli, il 72% sono extraepatici e il 95% sono tra la vena porta e la vena cava caudale.

Encefalopatia epatica

L’encefalopatia epatica (HE) è legata all’accumulo di neurotossine nella circolazione sistemica normalmente estratte dal fegato. Le due cause più comuni dell’HE sono l’insufficienza epatica (con riduzione significativa della funzione epatica) o la PSS. L’ammoniaca, i mercaptani, il triptofano, gli aminoacidi aromatici, gli acidi grassi a catena corta, i “falsi” neurotrasmettitori e l’acido gamma aminobutirrico sono le principali tossine note per partecipare alla fisiopatologia della HE.

L’ammoniaca deriva dalla degradazione delle proteine e degli aminoacidi alimentari o endogeni da parte dei batteri dell’intestino. I batteri ureasi positivi nella flora normale dell’intestino producono ammoniaca dall’urea. Nel fegato, l’ammoniaca trasportata dalla circolazione portale viene trasformata in urea. Nei pazienti con PSS, tuttavia, l’ammoniaca viene distribuita invariata nella circolazione sistemica dove agisce come una potente neurotossina. Aumenta anche la permeabilità della barriera emato-encefalica. L’ammoniaca può anche aumentare le concentrazioni cerebrali di neurotrasmettitori inibitori. Anche se l’ammoniaca è una potente neurotossina, non c’è correlazione tra il livello di ammoniaca nel sangue del paziente e la gravità dei segni neurologici. Questo può suggerire l’importanza di altre tossine.

Il metano è il risultato del metabolismo batterico della metionina nell’intestino. Il metanethiolo è il metabolita più tossico del mercaptano. A basse dosi, agisce sinergicamente con l’ammoniaca e gli acidi grassi a catena corta per indurre HE e coma.

Il metabolismo dei trigliceridi a catena media della dieta produce acidi grassi a catena corta (SCFA); (acidi butirrico, ottanoico, valerico). Gli SCFA alterano il metabolismo energetico del cervello ma sono meno neurotossici dell’ammoniaca o dei mercaptani.

Altre tossine che possono essere coinvolte nella patogenesi dell’HE includono fenoli, sali biliari e “molecola media”. Queste neurotossine non inducono l’HE da sole ma hanno un effetto sinergico con l’ammoniaca.

La concentrazione di aminoacidi aromatici (AAA) circolanti (fenilalanina, tirosina e triptofano), aumenta durante la HE. Gli AAA inducono la sintesi di neurotrasmettitori deboli e/o di neurotrasmettitori inibitori. La fenilalanina e la tirosina sono precursori della sintesi dei neurotrasmettitori deboli (octopamina e beta-fenilalanina) mentre il triptofano è un precursore della serotonina, un potente inibitore. Il triptofano da solo è altamente neurotossico e può indurre segni neurologici. L’acido gamma aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore inibitorio, si trova in concentrazione aumentata nel liquido cerebrospinale dei pazienti con HE. Le sostanze ad attività simile al GABA sono prodotte dai batteri del tratto gastrointestinale. L’importanza del GABA come neurotrasmettitore inibitorio che si lega ai recettori delle benzodiazepine nel cervello è controversa nella patogenesi dell’HE.

Diagnosi

Riscontri clinici

Nessuna predilezione di razza o sesso è stata dimostrata nei pazienti con PSS; tuttavia i cani di razza pura sembrano avere un’incidenza maggiore. Schnauzer, Yorkshire Terrier, Bernese Mountain Dog, Husky, cane da pastore tedesco e Irish Wolfhound sono i più rappresentati. La maggior parte dei pazienti con PSS viene diagnosticata a circa 1 anno di età, tuttavia i segni clinici possono manifestarsi già a 6 settimane o fino a 8 anni di età.

I segni più consistenti nei pazienti con PSS includono una bassa statura, mancata crescita e perdita di peso. Spesso i pazienti mostrano segni di encefalopatia epatica, disturbi gastrointestinali, anomalie del tratto urinario e intolleranza a vari farmaci. I segni più comuni dell’encefalopatia epatica includono svogliatezza, depressione, atassia, schiacciamento della testa, cecità corticale e convulsioni. Cambiamenti del comportamento sono stati riportati in cani e gatti. I gatti presentano frequentemente il ptialismo. A causa della patogenesi della HE, il 25% dei pazienti con PSS hanno un’esacerbazione dei segni clinici con l’ingestione di un pasto proteico. Anoressia, vomito e diarrea che non rispondono alla terapia medica sono segni gastrointestinali comuni. Raramente, i cani possono essere polifagici. Polakiuria, ematuria, disuria sono alcuni segni comuni associati ai cristalli di urato nei pazienti con PSS. L’enzima uricasi nel fegato normalmente converte l’acido urico, un sottoprodotto del metabolismo delle purine, in allantoina solubile in acqua. Presumibilmente, l’iperuricemia e l’iperammonemia nei pazienti con PSS portano ad un aumento dell’escrezione urinaria di urati e ammoniaca, che a sua volta porta alla formazione di cristalli di biurato di ammonio. I pazienti con PSS hanno tempi di recupero più lunghi dopo l’intervento se sono state usate benzodiazepine, barbiturici e fenotiazine. Questi farmaci hanno un’emivita più lunga perché la loro disintossicazione richiede una normale funzione epatica. I segni clinici possono essere estremamente variabili al momento della presentazione, rendendo la diagnosi confusa.

Risultati di laboratorio

Anche i risultati clinici di laboratorio nei pazienti con PSS sono variabili. Il 50% dei cani e il 15% dei gatti hanno un’anemia microcitica normocromica. La fosfatasi alcalina (ALP) e l’alanina amino transferasi (ALT) sono solitamente leggermente elevate. L’aumento dell’ALP è parzialmente dovuto al turnover osseo negli animali giovani. La bilirubina è generalmente normale, poiché l’ostruzione al flusso biliare non è presente e solo una piccola porzione di fegato funzionale è necessaria per coniugare la bilirubina libera. La diminuzione del BUN, secondaria alla diminuzione della conversione dell’ammoniaca in urea, si riscontra nel 64% dei pazienti con PSS. L’ipoglicemia è un dato costante dovuto al diminuito metabolismo dell’insulina da parte del fegato e all’insufficiente stoccaggio del glicogeno epatico. Lo shunt portosistemico può portare a iperglucagonemia. L’ipocolesterolemia è presente nel 65% dei casi. I livelli di proteine e in particolare di albumina sono ridotti nei pazienti con PSS. In uno studio il 90% dei cani aveva una concentrazione di albumina ridotta. Gli epatociti sono responsabili della sintesi dell’albumina. A causa della ridotta capacità funzionale del fegato nel paziente con PSS, la produzione di albumina è diminuita. Se l’ipoalbuminemia è abbastanza grave, potrebbe portare all’ascite.

I test di funzionalità epatica sono importanti per la diagnosi di PSS. La bromosulfophtaleina, la tolleranza all’ammoniaca e gli acidi biliari sono i test più comunemente usati. Tuttavia, gli acidi biliari sono l’unico test che dipende dal flusso vascolare sistemico portale. La concentrazione plasmatica dell’acido biliare dipende dalla circolazione enteroepatica. La valutazione degli acidi biliari è sensibile quanto l’ATT per il rilevamento di anomalie circolatorie. La valutazione degli acidi biliari postprandiali migliora le capacità diagnostiche dei valori a digiuno per la PSS. Dopo 12 ore di digiuno viene raccolto un campione di sangue venoso per la concentrazione di acidi biliari preprandiali. L’animale viene alimentato con un pasto altamente proteico. La concentrazione di acidi biliari nel siero viene determinata 2 ore dopo il pasto. I valori normali degli acidi biliari a digiuno sono < 5 microM/l nei cani e < 2 microM/l nei gatti. I valori postprandiali normali sono < 15,5 microM/l nei cani e < 10,0 microM/l nei gatti.

L’analisi può rivelare cristalli di ammonio biurato. Gli uroliti di ammonio biurato sono un importante reperto diagnostico; sono stati riportati nel 50-64% dei pazienti con PSS.

Reperti radiografici

L’ecografia può essere usata per diagnosticare una PSS. L’ecografia è molto sensibile allo shunt intraepatico. Le radiografie addominali rivelano una diminuzione generalizzata del contrasto a causa della diminuzione del grasso addominale. Le dimensioni del fegato sono comunemente ridotte (atrofia) e i reni ingranditi.

La scintigrafia portale per rettale con tecnezio pertecnetato 99m è il metodo di scelta per la diagnosi di PSS. Si tratta di una tecnica non invasiva che verifica l’integrità della circolazione portale. Dopo un clistere, una dose di 1 mCi/kg di 99m tecnezio pertecnetato viene posta nel colon discendente con un tubo di alimentazione pediatrico di plastica morbida. Le immagini sono registrate da una gamma-camera immediatamente dopo l’iniezione e per 3 minuti. In un cane normale, l’assorbimento del radioisotopo da parte del fegato è superiore a quello del cuore. Tuttavia, quando è presente un PSS, l’assorbimento da parte del cuore è maggiore e più precoce rispetto all’assorbimento da parte del fegato. Una frazione di shunt dà un’idea dell’importanza dello shunt. I cani normali hanno una frazione di shunt < 10% mentre i cani con PSS hanno una frazione di shunt > 50%.

Trattamento

La chirurgia è riconosciuta come il trattamento di scelta per la PSS. Poiché il fegato ha bisogno di sostanze epatotrope dal flusso sanguigno portale, ci si può aspettare un deterioramento della funzione epatica se il flusso sanguigno shuntato non viene corretto chirurgicamente in una direzione fisiologica. Il trattamento medico non correggerà questa alterazione, quindi non ci si aspetta una sopravvivenza a lungo termine. In uno studio, solo 2 degli 8 cani con trattamento medico erano ancora vivi a 6 mesi. L’aspettativa di vita da 2 mesi a 2 anni è generalmente riportata; il tempo effettivo dipende presumibilmente dalla quantità di flusso sanguigno portale. Il ripristino del flusso di sostanze epatotrofe nel milieu sinusoidale si traduce in una sostanziale rigenerazione epatica e nell’inversione della compromissione funzionale.

Trattamento medico

Il trattamento medico pre-operatorio è usato per diminuire i segni acuti dell’encefalopatia epatica (coma, convulsioni, comportamento anormale) con conseguente paziente in condizioni migliori per l’anestesia e la chirurgia. L’obiettivo del trattamento medico è quello di diminuire la produzione di ammonio e il suo assorbimento dall’intestino. I pazienti che presentano convulsioni o coma richiedono un trattamento di emergenza che include: fluidoterapia, clistere di betadine, neomicina orale (20 mg/kg) o metronidazolo (7,5 mg/kg tre volte al giorno) e lattulosio orale quando la somministrazione orale è possibile. La disidratazione dovrebbe essere trattata aggressivamente poiché l’azotemia può aggravare lo stato encefalopatico aumentando la produzione intestinale di ammoniaca. Si raccomanda l’uso di liquidi sostitutivi con NaCl allo 0,45% e destrosio al 2,5%. Gli animali con malattia epatica tendono a diventare ipoglicemici e a trattenere il sodio. Benzodiazepina o barbiturici per controllare le convulsioni devono essere usati con cautela a causa dell’aumento della sensibilità al farmaco. Mannitolo (0.5 mg/kg IV) può essere usato per ridurre la pressione intracranica. I disturbi elettrolitici e lo squilibrio acido-base devono essere corretti come necessario secondo il profilo biochimico. Tutta l’assunzione orale di cibo viene interrotta per 24-48 ore. Il clistere di betadine e la terapia antimicrobica diminuiscono la flora batterica del colon. Una volta che l’animale è stabilizzato e migliora il trattamento cronico per l’HE dovrebbe essere istituito e l’intervento chirurgico pianificato. La terapia antimicrobica e il lattulosio diminuiscono la produzione di ammoniaca diminuendo la flora colonica. Il lattulosio agisce acidificando il contenuto intestinale, riducendo così l’assorbimento di ammoniaca, diminuendo il tempo di transito e riducendo la popolazione batterica del colon. La dose di lattulosio utilizzata è estremamente variabile: da 2,5 ml a 25 ml tre volte al giorno in un cane. La dieta limitata alle proteine è necessaria per ridurre la quantità di ammoniaca nell’intestino.| La dieta ideale dovrebbe essere: altamente digeribile (pochi residui raggiungono i batteri del colon), contenere proteine ad alto valore biologico (alti livelli di aminoacidi a catena ramificata e arginina e bassi livelli di aminoacidi aromatici e metionina), e avere un carboidrato altamente digeribile come fonte primaria di calorie. Il contenuto proteico dovrebbe essere dal 14 al 17% per il cane e dal 30 al 35% per il gatto.

Trattamento chirurgico

I pazienti con PSS sperimentano una riduzione dell’assorbimento, del metabolismo e della clearance dei farmaci a causa della compromissione epatica. Il fentanyl può essere usato per la sedazione. L’induzione con maschera con isoflurano seguita da intubazione endotracheale è il metodo di scelta. Il destrosio (2,5%) è importante durante l’intervento e nell’immediato periodo postoperatorio per mantenere la glicemia. La cefalosporina perioperatoria è raccomandata. Un episodio ischemico può verificarsi nell’intestino durante la manipolazione del PSS che può provocare un’embolizzazione batterica.

Tecniche chirurgiche

Identificazione dello shunt

Una celiotomia ventrale standard della linea mediana viene eseguita dallo xifoide al pube per esplorare il sistema portale. La vena porta e la vena cava caudale vengono localizzate ritraendo medialmente il duodeno. La vena porta è identificata ventralmente alla vena cava caudale all’aspetto più dorsale del mesoduodeno. La vena cava caudale viene esaminata per identificare eventuali vasi sanguigni anomali. Normalmente, dalle vene renali e frenico-addominali all’ilo del fegato non ci dovrebbero essere vasi sanguigni che entrano ventralmente nella vena cava caudale. Qualsiasi vaso sanguigno in quest’area dovrebbe essere sospettato come un vaso sanguigno di derivazione extraepatica. La turbolenza in questa porzione della vena cava è un altro indizio importante per individuare un possibile shunt. Se non si nota nulla di anormale, si entra nella borsa omentale sinistra e si identificano tutti gli affluenti della vena porta. Più spesso, i vasi di derivazione provengono dalla vena gastrosplenica nei cani e dalla vena gastrica sinistra nei gatti. Se non è possibile individuare alcun vaso di derivazione, si inizia l’indagine per uno shunt intraepatico. L’ispezione delle vene epatiche craniali al fegato e l’ispezione dei lobi epatici per la dilatazione sono i primi passi nell’identificazione di uno shunt intraepatico.

Ligazione dello shunt

L’occlusione completa dello shunt al momento dell’intervento è associata a una prognosi migliore. Tuttavia, l’occlusione completa può non essere possibile al momento dell’intervento perché il parenchima epatico non può accogliere l’aumento del flusso sanguigno. Ne consegue un’ipertensione portale. L’occlusione di un PSS è stata eseguita tradizionalmente con una sutura posta intorno allo shunt e stretta mentre veniva misurata la pressione portale. Questa tecnica ha provocato un’ipertensione portale acuta o cronica nel 15-20% dei casi. L’ipertensione portale acuta ha portato alla morte nella maggior parte dei casi. L’ipertensione portale cronica ha indotto l’ascite e l’apertura di shunt acquisiti.

Per palliare a questi problemi e ottenere un’occlusione completa del PSS, è stata eseguita un’occlusione graduale con un costrittore ameroideo o una banda di cellofan. Entrambi questi dispositivi inducono una lenta e completa occlusione della PSS per 4-8 settimane. Il parenchima epatico può quindi accogliere l’aumento del flusso sanguigno senza indurre ipertensione portale.

Trattamento postoperatorio

Postoperatorio, i pazienti vengono esaminati per i segni di ipertensione portale: sepsi, dolore addominale, diarrea sanguinolenta e ascite. Se si verificano segni di ipertensione portale, il paziente viene riportato in chirurgia e la sutura viene rilasciata. La mancata rimozione della sutura comporta uno shock settico e la morte. L’ipotermia durante e dopo l’intervento deve essere corretta in modo aggressivo. Si mantiene il destrosio (2,5%) per via endovenosa. La trombosi della vena porta è stata riportata come complicazione di una legatura parziale della PSS intraepatica. Le convulsioni postoperatorie sono state segnalate come complicanza della legatura della PSS e comportano una prognosi sfavorevole. Le convulsioni possono verificarsi immediatamente o fino a 3 giorni dopo l’intervento.

La mortalità chirurgica associata al trattamento della PSS può raggiungere il 20%. I periodi intraoperatorio e immediatamente postoperatorio sono i più critici. L’ipotermia e l’ipoglicemia devono essere previste e trattate prontamente. Con i dispositivi di occlusione graduale l’incidenza delle complicazioni sembra significativamente ridotta.

Post-operatoriamente gli animali devono essere mantenuti con una dieta a basso contenuto proteico, amoxicillina o neomicina e lattulosio. Gli acidi biliari devono essere monitorati a uno, tre e sei mesi dopo l’intervento. Il lattulosio dovrebbe essere interrotto un mese dopo l’intervento. Gli antibiotici dovrebbero poi essere rimossi dal trattamento. Tre mesi dopo l’intervento la dieta può essere progressivamente riportata alla normalità. Se l’animale mostra segni di encefalopatia epatica, la dieta a basso contenuto proteico viene reintrodotta.