U.S. Food and Drug Administration
Parlando con Daniela Verthelyi, Chief, Laboratory of Immunology, Office of Biotechnology Products, Office of Pharmaceutical Quality, CDER
Per regolare efficacemente i prodotti che diagnosticano, trattano o prevengono le malattie infettive, gli scienziati e i revisori del Center for Drug Evaluation and Research devono comprendere i batteri, virus e parassiti che causano le malattie. Gli scienziati del CDER conducono molti programmi per far progredire la scienza normativa e la ricerca sugli agenti patogeni – agenti che causano infezioni o malattie. Ci sono molti agenti patogeni che vengono studiati all’Ufficio dei prodotti biotecnologici del CDER – dai batteri alimentari e del sangue, alle infezioni causate da parassiti e virus come il virus Zika. Il CDER ha il compito di far progredire la salute pubblica attraverso la revisione, la regolamentazione e la ricerca di potenziali trattamenti. In che modo lo studio dei batteri e dei virus aiuta lo sviluppo e la revisione dei farmaci? Esploriamo.
Iniziamo con le basi. Cosa sono i patogeni?
I patogeni includono virus, batteri, funghi e parassiti che invadono il corpo e possono causare problemi di salute. L’antrace, l’HIV, il virus Epstein-Barr e il virus Zika, tra molti altri, sono esempi di agenti patogeni che causano gravi malattie.
Perché è importante la ricerca sugli agenti patogeni?
Una componente chiave della nostra missione è garantire che le decisioni che riguardano l’approvazione dei farmaci siano basate sulla migliore scienza disponibile. Per fare questo, beneficiamo della conoscenza di esperti e dell’esperienza di prima mano con le malattie emergenti e le ultime tecnologie per la diagnosi e il trattamento. Il CDER regola molti prodotti usati per trattare pazienti con malattie infettive causate da agenti patogeni, quindi è importante capire come le infezioni diventano malattie e come gli agenti patogeni interagiscono all’interno del corpo umano.
In che modo la vostra ricerca aiuta lo sviluppo e l’approvazione dei farmaci?
La ricerca ci aiuta a capire alcuni dei problemi che si possono incontrare quando vengono sviluppati potenziali prodotti farmaceutici per specifiche malattie infettive. Dobbiamo assicurarci di fare le domande giuste quando esaminiamo i potenziali trattamenti. Meglio comprendiamo gli agenti patogeni e i prodotti usati per trattare le malattie infettive che causano, meglio saremo in grado di regolare i prodotti per trattarli. Possiamo usare la nostra conoscenza per capire quali domande devono essere fatte per affrontare potenziali problemi di sicurezza. Per esempio, possiamo usare modelli animali per capire i cambiamenti che sono correlati alla protezione e usarli come biomarcatori. In breve, la conoscenza che otteniamo dalla nostra ricerca spesso si traduce in revisioni più mirate e in approvazioni più veloci dei trattamenti per le infezioni.
Dimmi alcuni esempi di importanti scoperte dalla ricerca del CDER
Il dottor David Frucht (Acting Director, DBRR II) ha sviluppato modelli di topi con l’infezione da antrace nel loro sangue. Questo ci ha permesso di studiare le interazioni tra l’ospite e l’agente patogeno, e di studiare l’efficacia dei potenziali trattamenti.
Un altro successo è avvenuto durante l’epidemia di Ebola l’anno scorso. Il laboratorio diretto dalla dottoressa Kathleen Clouse (direttore del DBRR I) ha sviluppato migliori procedure investigative per studiare il virus Ebola usando componenti non infettivi del virus per studiare come entra e infetta le cellule umane. Ora siamo in grado di testare potenziali trattamenti che bloccano l’ingresso o la replicazione di Ebola senza esposizione al virus infettivo. Il suo laboratorio sta sviluppando un sistema simile per il virus Zika.
Il mio laboratorio ha sviluppato un nuovo modello di infezione con il virus Zika in topi immunologicamente competenti. Si tratta di un modello di topo che ci permetterà di studiare la risposta immunitaria al virus. Comprendendo quali cellule immunitarie sono importanti nella risposta all’infezione da Zika e quali contribuiscono alla malattia, possiamo eseguire migliori valutazioni del rischio per le terapie proposte.
Che ne dici di una breve panoramica degli agenti patogeni attualmente in fase di studio
I laboratori di OBP esaminano una grande varietà di agenti patogeni. Stiamo studiando il Bacillus anthracis, che causa l’infezione da antrace, una malattia infettiva potenzialmente letale. Il laboratorio del Dr. Frucht lavora con una versione indebolita del batterio che è incapace di causare antrace nelle persone, ma è ancora molto utile da studiare.
Un altro è il virus Epstein-Barr, che è uno dei virus più ampiamente distribuiti negli esseri umani, che causa la mononucleosi infettiva.
Naturalmente, c’è il virus dell’immunodeficienza umana – HIV, studiato anche dal laboratorio del Dr. Clouse. Come sapete, questo virus si diffonde attraverso alcuni fluidi corporei e attacca il sistema immunitario del corpo, in particolare un sottoinsieme di linfociti T, spesso chiamati cellule T. Nel corso del tempo, l’HIV può distruggere così tante di queste cellule che il corpo non può combattere le infezioni che sono facilmente risolte in quelli senza HIV.
Ora, a volte il mio laboratorio lavora su microbi che servono come modelli per altri microbi più patogeni. Per esempio, gli studi che il mio laboratorio esegue sui virus Sindbis e Tacaribe servono come modelli per studiare altri virus altamente patogeni per l’uomo, come i virus Ebola, Junin e Machupo, che causano febbre emorragica. Con questi modelli, stiamo valutando specificamente l’effetto dell’infezione e di possibili terapie sul sistema nervoso centrale, in particolare nei neonati.
Alcuni virus sono semplicemente usati come strumenti in laboratorio. Per esempio, il virus della stomatite vescicolare (VSV) è usato in laboratorio come strumento per studiare il ruolo delle proteine di altri virus. Il VSV aiuta gli scienziati a valutare l’effetto di quelle proteine senza usare il virus intero, rendendo lo studio dell’agente patogeno sicuro.
E il mio laboratorio sta anche studiando il virus Zika di cui abbiamo sentito parlare così tanto. Mentre Zika di solito causa una lieve malattia simile all’influenza, è stato collegato a problemi nello sviluppo del sistema nervoso e alla sindrome di Guillain-Barre, una malattia autoimmune che coinvolge il sistema nervoso. Queste scoperte hanno sottolineato l’urgente bisogno di nuove diagnosi, trattamenti e vaccini. Il nostro laboratorio ha utilizzato le conoscenze ottenute lavorando con il virus Tacaribe per sviluppare un nuovo modello di infezione che è più rappresentativo della malattia umana rispetto ai modelli animali esistenti. Usando quel modello, stiamo esplorando se la risposta immunitaria al virus gioca un ruolo dannoso in alcuni casi di infezioni Zika che portano a malattie neurologiche. Imparare i tipi di risposte immunitarie che possono essere collegate agli effetti avversi aiuta a focalizzare i revisori su possibili problemi di sicurezza con i trattamenti candidati.
Perché c’è così tanta attenzione focalizzata sulle risposte immunitarie?
Nel nostro laboratorio studiamo la risposta immunitaria perché i sintomi in molte malattie infettive sono in parte causati dall’agente patogeno, e sono in parte un effetto collaterale della battaglia che il sistema immunitario sta combattendo per eliminare l’agente patogeno. Per esempio, ho menzionato prima il virus Tacaribe. In quell’infezione una forte risposta immunitaria al virus provoca un danno al cervelletto, la parte del cervello che si occupa dell’equilibrio. Mettiamo insieme ciò che impariamo sugli agenti patogeni e ciò che sappiamo sul meccanismo d’azione del prodotto per aiutarci a prevedere i possibili rischi e per aiutarci a porre le giuste domande agli sponsor.
Tutti gli agenti patogeni studiati si trovano negli Stati Uniti?
Non necessariamente. Per esempio, il parassita leishmania, che stiamo studiando con una sovvenzione dimostrativa dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, non si trova in questo paese ma è una malattia trascurata che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Da notare che è diventato un problema di salute pubblica quando i soldati americani sono andati in Medio Oriente. Molti sono tornati a casa affetti da leishmaniosi.
Quali sono i sintomi di questa infezione?
La leishmaniosi è diffusa dal morso delle mosche della sabbia. Alcune persone infette non mostrano alcun sintomo o segno di malattia. Ma quelle che sviluppano prove di infezione hanno piaghe sulla pelle che a volte possono richiedere fino a un anno per guarire.
Come fa il tuo laboratorio a dare priorità alla ricerca?
Si basa sull’importanza della salute pubblica e su ciò che sarà necessario per regolare le terapie antimicrobiche e antivirali. All’inizio del 2016, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato il virus Zika un’emergenza di salute pubblica di interesse internazionale. Il CDER ha iniziato la ricerca sul virus perché sapevamo che presto avremmo avuto bisogno di regolare i farmaci a piccole molecole e le terapie biologiche. Stabilire modelli per studiare il virus Zika e i suoi effetti sul sistema nervoso centrale è importante per lo sviluppo e la regolamentazione di terapie e vaccini Zika. Tuttavia, teniamo anche d’occhio ciò che potrebbe arrivare in futuro, sia in termini di agenti patogeni che potrebbero diventare problematici, sia di nuove terapie e approcci che vengono sviluppati per controllarli.
Quanto è sicuro lavorare con agenti patogeni potenzialmente infettivi?
Il personale che lavora in laboratorio è accuratamente addestrato su come lavorare con agenti patogeni in modo molto sicuro. I laboratori hanno regole e regolamenti rigorosi che hanno lo scopo di mantenere i ricercatori e il personale di supporto al sicuro. In alcuni casi, i ceppi di virus o batteri che usiamo nella ricerca non sono patogeni per l’uomo, compreso il ceppo di antrace usato in uno dei laboratori. Tuttavia, anche in questo caso, la nostra ricerca viene eseguita utilizzando tutte le procedure e i controlli di contenimento richiesti. Per esempio, il contenimento fisico è fornito dal lavoro in cappe di biosicurezza e dall’uso di laboratori a “pressione d’aria negativa”. Questo tipo di sistema permette all’aria di fluire in una stanza isolata, ma non di uscire dalla stanza in cui si lavora. Nulla può fuoriuscire nel laboratorio principale e nei corridoi, quindi non c’è alcuna minaccia per le persone nel campus.
Inoltre, il nostro personale utilizza dispositivi di protezione individuale (DPI) che lo proteggono dalle infezioni. Seguono anche procedure attente per rimuovere i DPI prima di lasciare il laboratorio per contenere ulteriormente eventuali agenti patogeni. Infine, ogni centro ha un team di scienziati dedicati a garantire la sicurezza del laboratorio.