Un metodo quantitativo per la caratterizzazione delle metastasi litiche dell’osso da immagini radiografiche
Abstract
Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’utilità diagnostica dei parametri di livello grigio per distinguere le lesioni osteolitiche utilizzando immagini radiologiche. Materiali e metodi. È stato condotto uno studio retrospettivo. Un totale di 76 radiografie scheletriche di metastasi osteolitiche e 67 radiografie di mieloma multiplo sono state utilizzate. I casi sono stati classificati in ossa non piatte (MM1 e OL1) e piatte (MM2 e OL2). Queste immagini radiologiche sono state analizzate utilizzando un metodo computerizzato. I parametri calcolati erano la media, la deviazione standard e il coefficiente di variazione (MGL, SDGL e CVGL) basati sull’analisi dell’istogramma dei livelli di grigio di una regione di interesse. L’utilità diagnostica è stata quantificata misurando i parametri sulle metastasi osteolitiche e sul mieloma multiplo, ottenendo la quantificazione dell’area sotto la curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) (AUC). Risultati. I gruppi di osso piatto (MM2 e OL2) hanno mostrato differenze significative nei valori medi di MGL () e SDGL (). I loro valori corrispondenti di AUC erano 0,758 per MGL e 0,883 per SDGL nelle ossa piatte. Nelle ossa non piatte questi parametri del livello di grigio non mostrano capacità diagnostica. Conclusioni. I parametri del livello di grigio MGL e SDGL mostrano una buona capacità diagnostica discriminatoria per distinguere tra mieloma multiplo e metastasi litiche nelle ossa piatte.
1. Introduzione
Uno dei primi passi più importanti nella valutazione di una lesione ossea litica è conoscere l’età del paziente. Alcune delle lesioni litiche che sono in gran parte confinate a certi gruppi di età sono il mieloma multiplo e le metastasi osteolitiche nella mezza età e negli anziani.
Il mieloma multiplo è un tumore maligno delle plasmacellule che causa un danno osseo litico diffuso. È il più comune tumore primario dell’osso e si trova nella colonna vertebrale, nel cranio, nelle costole, nello sterno e nella pelvi, ma può colpire qualsiasi osso con midollo rosso ematopoietico. L’età media del paziente è superiore ai cinquant’anni e il rapporto maschio-femmina è di 3 : 2. La diagnosi si basa su parametri di laboratorio in combinazione con la biopsia o l’aspirazione del midollo osseo. L’aspetto radiologico del mieloma multiplo è caratterizzato da difetti litici irregolari di diverse dimensioni. Queste aree litiche sono spesso descritte come “perforate” e non hanno una reazione periostale. Inoltre, non è facile distinguere tra la malattia ossea da mieloma multiplo e le metastasi ossee litiche sulla pellicola piana. Nella stadiazione, nella valutazione del trattamento e nella prognosi dei pazienti con mieloma multiplo, il rilevamento delle lesioni ossee litiche ha un valore critico. Anche se sono state introdotte nuove tecniche di imaging per valutare l’estensione e la gravità del mieloma multiplo, la maggior parte delle istituzioni utilizza ancora la radiografia come tecnica complementare per valutare lo stadio della malattia (progressione e risposta alla terapia). Le metastasi scheletriche sono classificate secondo il loro aspetto radiologico come osteolitiche, miste o osteoblastiche. I tumori che hanno più probabilità di metastatizzare all’osso sono il seno, il polmone, la prostata, la tiroide e il rene. L’età media dei pazienti è superiore ai quarant’anni. La distribuzione delle metastasi scheletriche negli adulti è molto simile a quella del midollo rosso ematopoietico, che coincide con le ossa trabecolari e piatte. Così, l’imaging radiologico tipico di una metastasi litica appare come un’area di perdita di densità minerale ossea.
La diagnosi e la classificazione di queste lesioni ossee sono comunemente fatte da una varietà di modalità di imaging, tra cui la radiografia semplice (XR), la scintigrafia scheletrica (SS), la tomografia computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MRI), e la tomografia a emissione di positroni (PET) .
La radiografia è il primo studio di imaging intrapreso per rilevare metastasi litiche e danni ossei causati dal mieloma per dimostrare la perdita o l’assottigliamento dell’osso (osteoporosi o osteopenia), fori nell’osso (lesioni litiche), e/o fratture. Nonostante il basso costo e l’ampia disponibilità, i raggi X hanno un’importante limitazione: Il 30% dell’osso deve essere mancante prima che il danno possa essere rivelato.
La malattia litica dell’osso nel mieloma multiplo differisce da quella in altri pazienti con cancro che hanno metastasi ossee litiche. Anche se una maggiore distruzione osteoclastica dell’osso è coinvolta nel mieloma multiplo in contrasto con le metastasi osteolitiche, una volta che il carico tumorale del mieloma multiplo supera il 50% in un’area locale, l’attività degli osteoclasti è soppressa o assente.
Lo scopo del nostro studio era di valutare l’utilità diagnostica dei parametri del livello di grigio per distinguere tra metastasi osteolitiche e mieloma multiplo da immagini radiografiche.
2. Materiali e metodi
2.1. Database delle immagini
La raccolta dei dati è stata programmata in due cicli separati. Nel primo ciclo è stato incluso in questo studio un set di 76 radiografie anteroposteriori con metastasi osteolitiche confermate (OL) come determinato dalla scintigrafia ossea al 99mTc e dagli esami 18F-FDG PET. I pazienti presentavano antecedenti di adenocarcinoma del polmone con evidenza di metastasi a distanza (M1) e nessun trattamento precedente è stato studiato. La loro età media era di 61 anni (range 43-81 anni, 18 maschi e 27 femmine). Nel secondo ciclo è stato incluso anche un totale di 67 radiografie anteroposteriori con mieloma multiplo (MM) confermato come determinato dall’esame 18F-FDG PET e dai parametri di laboratorio. L’età mediana era di 63 anni (range 51-72 anni, 17 maschi e 14 femmine).
Le radiografie sono state eseguite con le seguenti impostazioni: 70-80 kVp, 100 cm di distanza tra il fuoco e la pellicola, e l’uso di uno schermo veloce e di una cassetta di pellicola (30 cm × 40 cm).
L’Institutional Review Boards del centro partecipante ha approvato questo studio retrospettivo. Le immagini radiologiche utilizzate in questo documento sono state ottenute dal database del Laboratorio “Medical Imaging Research” del Dipartimento di Scienze Fisiologiche II, Facoltà di Medicina, Università di Barcellona. La riservatezza dei pazienti è stata protetta.
2.2. Metodi
In un lavoro precedente, è stato introdotto un metodo di elaborazione e analisi delle immagini per caratterizzare le radiografie scheletriche digitalizzate. Quindi, per mezzo di parametri di livello di grigio su radiografie digitalizzate abbiamo classificato l’osso sano secondo le caratteristiche istologiche e anatomiche. Quindi, abbiamo riportato una classificazione ottimizzata dell’osso sano in due gruppi: ossa piatte o non piatte (trabecolare, corticale).
Le immagini sono state elaborate e caratterizzate con un metodo computerizzato sviluppato dal nostro gruppo in un lavoro precedente. Il flusso di lavoro dell’analisi dell’elaborazione delle immagini include i seguenti passi: (1) acquisizione dell’immagine, (2) selezione di una regione di interesse (ROI), (3) filtraggio per la riduzione del rumore, (4) istogramma dei livelli di grigio (uscita dei parametri), e (5) analisi statistica per distinguere tra i gruppi.
Le radiografie sono state digitalizzate utilizzando uno scanner laser (KFDR-S; Konica, Tokyo, Giappone) con una dimensione dei pixel di 0,175 mm, una matrice di 2.048 × 2.048, e livelli di scala di grigio a 12 bit. Le prestazioni del digitalizzatore sono state valutate utilizzando un protocollo di controllo della qualità.
Le immagini sono state elaborate utilizzando il software ImageJ (programma di immagini NIH). I casi sono stati ottenuti da regioni di interesse di 40 × 50 pixel delineate manualmente su ogni radiografia. Solo una ROI da ogni radiografia è stata utilizzata. Sono stati classificati in due gruppi, ossa piatte o non piatte, secondo le caratteristiche istologiche e anatomiche delle ossa. Il set finale conteneva 67 ROI della malattia ossea del mieloma multiplo (osso piatto: 36; osso non piatto: 31) e 45 ROI delle metastasi osteolitiche (osso piatto: 41; osso non piatto: 35).
A causa della presenza di disomogeneità di intensità e di rumore sulle radiografie inerenti al processo di imaging, le ROI sono state sottoposte a un filtro di diffusione anisotropico che ha smussato il rumore e conservato il bordo e il contrasto associati alla struttura ossea allo stesso tempo.
I parametri calcolati dalle radiografie erano basati sull’analisi dell’istogramma del livello di grigio della ROI (vedi figura 1): livello di grigio medio (MGL), livello di grigio di deviazione standard (SDGL) e coefficiente di variazione (CVGL). Il livello di grigio medio è definito come il valore dato dalla media del livello di grigio di ogni pixel della ROI. Il MGL fornisce 4096 livelli di grigio perché usiamo immagini di 12 bit in scala di grigi (0-4096, dove 0 è equivalente al nero e 4096 al bianco). La deviazione standard del livello di grigio del pixel ROI calcola la dispersione dei valori di grigio dalla media (MGL). La SDGL può essere espressa in relazione al MGL come coefficiente di variazione (in %) ed è espressa come .
Due zoom di diverse radiografie semplici che mostrano regioni di interesse (ROI) osteolitiche. L’istogramma del livello di grigio per la ROI delineata è mostrato sul lato destro per ogni caso. (a) Mieloma multiplo (caso 3, cranio); (b) metastasi litiche (caso 7, cranio).
2.3. Analisi statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando SPSS 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Le statistiche descrittive standard di riepilogo sono state utilizzate per mostrare le tendenze generali dei dati. Il confronto dei dati tra i gruppi ossei è stato attuato utilizzando il test di coppia di Student. La stima non parametrica delle aree sotto la curva ROC (AUC) è stata effettuata per valutare la capacità diagnostica di ciascun parametro considerato (MGL, SDGL e CVGL) nella malattia ossea da mieloma multiplo e nelle metastasi osteolitiche. Significance was considered to be reached at .
3. Results
Table 1 shows the descriptive statistics for mean gray level, standard deviation gray level, and coefficient of variation gray level parameters for the groups: osteolytic metastases (nonflat bone: OL1; flat bone: OL2) and multiple myeloma (nonflat bone: MM1; flat bone: MM2). When comparing the gray level parameters between nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant differences. In contrast, flat bone groups (MM2 and OL2) showed significant differences in mean values of MGL () and SDGL ().
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| Note. Multiple myeloma: MM1 (nonflat bone) and MM2 (flat bone); osteolytic metastases: OL1 (nonflat bone) and OL2 (flat bone). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Table 2 shows the AUC values for the groups studied. There were significant values of AUC when comparing flat bone groups of multiple myeloma and osteolytic metastases (MM2 and OL2) for the MGL and SDGL parameters (AUC values: MGL = 0.758; SDGL = 0.883). These results are illustrated in Figure 2: AUC values correspond to the ROC curve when comparing gray level parameters for flat bone groups. Nevertheless, when comparing nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant values of AUC for gray level parameters.
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| Note. Multiple myeloma: MM1 (nonflat bone) and MM2 (flat bone); osteolytic metastases: OL1 (nonflat bone) and OL2 (flat bone). AUC: the area under the ROC curve. | ||||||||||||||||||||||||||||
ROC curve for the three parameters considered (mean (MGL), standard deviation (SDGL), and coefficient of variation of gray level (CVGL)) when comparing flat bone groups (multiple myeloma MM2 versus osteolytic metastases OL2).
4. Discussione
Questo studio cerca di valutare l’accuratezza diagnostica dei parametri del livello di grigio per distinguere le lesioni osteolitiche da due diverse patologie (metastasi e mieloma multiplo) utilizzando le radiografie.
Come per le ossa non piatte, i parametri del livello di grigio non sono stati in grado di distinguere tra i gruppi del mieloma multiplo e delle metastasi osteolitiche.
Per quanto riguarda le ossa piatte, il mieloma multiplo aveva livelli di grigio inferiori a quelli delle metastasi litiche per i parametri MGL e SDGL ( e , rispettivamente). Al contrario, il parametro CVGL non era in grado di distinguere tra questi gruppi (). Confrontando il mieloma multiplo e le metastasi osteolitiche, SDGL ha dimostrato di avere la migliore capacità discriminatoria () e MGL una buona capacità discriminatoria (). Questo è importante per stabilire la diagnosi differenziale nei due gruppi perché la distribuzione delle metastasi scheletriche e della malattia ossea del mieloma multiplo è strettamente legata alla posizione delle ossa piatte (ad esempio, cranio, costole, sterno e bacino). Istologicamente l’osso piatto è costituito da due sottili fogli corticali, con una piccola parte di tessuto trabecolare (diploe: materiale morbido spugnoso contenente midollo osseo). La constatazione che le lesioni da mieloma nelle ossa piatte sembrano manifestare valori più bassi del livello di grigio potrebbe essere spiegata come segue: nel mieloma multiplo, gli osteoclasti si accumulano solo sulle superfici di riassorbimento osseo adiacenti alle cellule del mieloma; i loro livelli non sono aumentati nelle aree non coinvolte dal tumore. Oltre all’aumento del riassorbimento osseo, la formazione ossea è soppressa in modo che le lesioni ossee nei pazienti con mieloma diventano puramente litiche (non c’è risposta osteoblastica). Nelle metastasi osteolitiche, i meccanismi responsabili della crescita tumorale nell’osso sono complessi e coinvolgono la stimolazione tumorale dell’osteoclasto e dell’osteoblasto così come la risposta del microambiente osseo.
Esistono attualmente diverse modalità di imaging (radiografia semplice, scintigrafia scheletrica, tomografia computerizzata, risonanza magnetica e tomografia a emissione di positroni) per diagnosticare la malattia ossea del mieloma multiplo o le metastasi litiche. Una valutazione accurata della risposta di entrambe le patologie al trattamento richiede la visualizzazione dei cambiamenti strutturali dell’osso. A questo proposito, ciascuna delle suddette tecniche di imaging ha i suoi pro e contro. Al giorno d’oggi, la valutazione diagnostica di base per rilevare le lesioni ossee litiche comprende anche la radiografia convenzionale. L’identificazione precoce della visualizzazione anatomica diretta dell’osso o del tumore potrebbe portare a cambiamenti nella gestione del paziente e nella qualità della vita. Anche se le metastasi ossee possono essere trattate, la loro risposta al trattamento è considerata “non misurabile”, il che esclude i pazienti con cancro e malattia metastatica ossea dalla partecipazione a studi clinici di nuovi trattamenti. La radiografia è comunemente utilizzata per valutare i siti sintomatici ed è un utile complemento alla scintigrafia per chiarire i risultati aspecifici o atipici o per seguire i casi in cui i risultati clinici indicano dolore osseo ma in cui i risultati della scintigrafia sono negativi.
L’individuazione accurata delle lesioni ossee litiche dovrebbe migliorare quantificando queste lesioni, aprendo così la strada a metodi computerizzati che ci permetterebbero di quantificare le regioni selezionate per ridurre la soggettività nell’interpretazione dell’immagine, calcolare i parametri ideali, definire modelli di normalità e determinare la patologia valutando le deviazioni di questi indici. Inoltre, questo metodo digitale può essere utile per studiare l’evoluzione di queste lesioni ossee litiche sotto trattamento, per riconoscere nuove lesioni e differenziarle da quelle precedenti.
I vantaggi di questa metodologia sono la sua ampia diffusione, il basso costo e il miglior comfort del paziente.
Questa metodologia potrebbe essere applicata a questioni di rilevanza clinica. Per esempio, i bifosfonati vengono somministrati come trattamento preventivo delle complicazioni ossee riscontrate nel mieloma multiplo e nelle metastasi osteolitiche. Tuttavia, negli ultimi anni è stata stabilita una relazione tra questi farmaci e una nuova lesione ossea: l’osteonecrosi mascellare. Questa lesione è caratterizzata dalla necrosi avascolare dell’osso che è stato isolato dalle mascelle. Questa metodologia offre la possibilità di studiare le manifestazioni radiologiche di questa malattia.
Questo studio ha determinato risultati preliminari sul ruolo dei parametri di immagine del livello di grigio sulla radiografia digitalizzata nel quantificare e differenziare le due malattie ossee. Di conseguenza, i nostri risultati dimostrano che i parametri del livello di grigio quantificano accuratamente il mieloma multiplo e le lesioni ossee da metastasi litiche nelle ossa piatte. Questo può essere utile come metodo complementare per la diagnosi differenziale. La maggior parte dei casi (80-90% circa) di metastasi ossee e lesioni ossee da mieloma multiplo si trovano nello scheletro assiale (colonna vertebrale, costole, cranio, femore e bacino), che sono principalmente ossa piatte.
In conclusione, i parametri del livello di grigio MGL e SDGL mostrano una buona capacità diagnostica discriminatoria per distinguere tra mieloma multiplo e metastasi litiche nelle ossa piatte ( e 0,883, rispettivamente).
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.