Un nuovo obiettivo nel CTCL: trattare la pelle, il sangue e i linfonodi

H&O Quali sono i principali sottotipi di linfoma cutaneo a cellule T?

SH Il linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) si riferisce a un gruppo di linfomi non-Hodgkin che si presentano principalmente o esclusivamente nella pelle. I sottotipi più comuni sono la micosi fungoide, che è spesso usata come sinonimo di CTCL, e la sindrome di Sézary.

La micosi fungoide è un linfoma epidermotropico a cellule T; le cellule T maligne si trovano vicino all’epidermide nella giunzione epidermica. I pazienti possono avere lesioni cutanee costituite da chiazze, placche o tumori, o pelle rossa diffusa identificata come eritroderma.

La sindrome di Sézary era precedentemente considerata una variante leucemica della micosi fungoide, ma ora è riconosciuta come un sottotipo distinto di CTCL. Le cellule maligne associate alla micosi fungoide e alla sindrome di Sézary sono simili ma non identiche. La sindrome di Sézary è spesso associata a eritroderma.

Negli Stati Uniti, l’incidenza della micosi fungoide e della sindrome di Sézary è di circa 2000 nuovi casi all’anno. La prevalenza è probabilmente molto più alta perché molti pazienti con una malattia allo stadio iniziale o quelli che beneficiano di trattamenti più recenti hanno spesso tassi di sopravvivenza a lungo termine o addirittura normali.

H&O La prognosi varia?

SH La prognosi varia in base allo stadio della malattia. La stadiazione si basa sul tipo di lesioni cutanee (chiazze e placche vs tumori vs eritroderma), l’estensione della superficie corporea (inferiore o superiore al 10%), l’assenza o la presenza di coinvolgimento extracutaneo e, quando presente, il tipo di coinvolgimento extracutaneo. Per esempio, i pazienti con chiazze e/o placche che coprono meno del 10% della loro superficie corporea sono classificati come 1A, e quelli con chiazze e/o placche che coprono più del 10% sono classificati come 1B. I pazienti con malattia tumorale (2B) o manifestazioni extracutanee che coinvolgono il sangue, i linfonodi o gli organi sono considerati avere una malattia più avanzata.

La maggior parte dei pazienti con micosi fungoide si presenta con una malattia allo stadio iniziale, e questi pazienti hanno tipicamente una prognosi buona o normale. I pazienti con malattia allo stadio 1A, e molti pazienti con malattia 1B, avranno la stessa aspettativa di vita di persone di età e salute simili senza micosi fungoide. In parte, questo è dovuto al basso tasso di progressione verso uno stadio superiore della malattia, che può essere parzialmente attribuito al successo della terapia diretta alla pelle.

I pazienti con malattia in stadio avanzato (2B o superiore) hanno spesso un’aspettativa di vita più breve. La nostra comprensione della loro prognosi, tuttavia, si basa in gran parte su dati storici. Nell’ultimo decennio sono state sviluppate diverse nuove terapie sistemiche ed è possibile che la prognosi per i pazienti con malattia in stadio avanzato stia migliorando.

H&O Qual è l’obiettivo del trattamento?

SH L’obiettivo del trattamento è più spesso quello di trattare efficacemente il linfoma per migliorare i sintomi (migliorare la qualità della vita) e minimizzare il rischio di progressione (si spera, aumentare la durata della vita). Sebbene non ci siano dati conclusivi che dimostrino che una specifica terapia possa migliorare la sopravvivenza complessiva, la speranza è che con un controllo sicuro e a lungo termine della malattia (spesso con una terapia continua o di mantenimento), sia possibile massimizzare la sopravvivenza riducendo al minimo i sintomi quotidiani della malattia e gli effetti collaterali delle terapie.

H&O Come lavorano insieme dermatologi e oncologi per gestire i pazienti con CTCL?

SH Il CTCL, a mio parere, è gestito meglio in un contesto interdisciplinare. Per la maggior parte dei pazienti, il primo ostacolo è una diagnosi accurata. La diagnosi di micosi fungoide è di solito fatta da un dermatologo che ha eseguito biopsie di lesioni clinicamente sospette (spesso multiple), in collaborazione con un patologo (dermatopatologo o ematopatologo) con esperienza nei linfomi cutanei. Nella sindrome di Sézary, la diagnosi comporta l’esame delle biopsie cutanee e del sangue periferico, se la malattia è sospettata clinicamente. In molti casi, la diagnosi non può essere fatta sulla base della sola biopsia cutanea, ma richiede una correlazione clinicopatologica per escludere altri processi, come reazioni ai farmaci e altri tipi di eruzione cutanea, linfomi o mimici.

Molti pazienti con malattia allo stadio iniziale riceveranno un trattamento solo con una terapia diretta alla pelle, come corticosteroidi topici, fototerapia o altri farmaci. Questi pazienti sono adeguatamente gestiti da un dermatologo da solo. Tuttavia, con l’incorporazione di più agenti sistemici che sono sicuri ed efficaci nelle prime linee di terapia, gli oncologi ora giocano spesso un ruolo integrale all’inizio del corso del trattamento, invece di prescrivere solo la chemioterapia ai pazienti con malattia molto avanzata. Gli oncologi possono prescrivere retinoidi orali, interferoni, inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC), anticorpi coniugati, nuovi anticorpi, altre immunoterapie e infine la chemioterapia. Naturalmente, in qualsiasi ambiente clinico, l’interesse, il comfort e l’esperienza del singolo medico al di fuori della sua formazione specifica (oncologia vs dermatologia) possono dettare chi principalmente guida e gestisce quali trattamenti. Anche se l’oncologo fornisce principalmente la terapia sistemica, i dermatologi apportano una competenza critica per affrontare i sintomi della pelle, che spesso sono fortemente correlati alla qualità della vita del paziente. Inoltre, poiché l’immunoterapia sta diventando sempre più incorporata nella terapia standard, identificare l’eruzione cutanea correlata al trattamento – e distinguerla dalla progressione del linfoma – sta diventando una parte essenziale della gestione del CTCL.

H&O Come viene scelta la terapia?

SH Inizialmente, la scelta della terapia si basa soprattutto sullo stadio della malattia. La maggior parte dei pazienti avrà la loro malattia gestita a lungo termine, di solito con terapie sequenziali.

La malattia solo cutanea può essere ben gestita con una terapia diretta alla pelle, con o senza un agente sistemico più blando. Sono disponibili molte terapie e ci sono pochi dati per guidare una sequenza preferita. Tuttavia, i pazienti spesso iniziano il trattamento con la terapia più sicura o meno tossica che ha la possibilità di controllare la malattia. Nei pazienti con malattia allo stadio iniziale o meno sintomatica, la terapia selezionata potrebbe non essere sempre l’opzione più potente. Spesso in questi pazienti, l’obiettivo è quello di fornire una gestione a lungo termine della malattia, riducendo al minimo gli effetti collaterali gravi ed evitando tossicità cumulative. Esempi di questa strategia sono i pazienti con malattia cutanea allo stadio iniziale che ricevono la fototerapia, come gli ultravioletti B a banda stretta, o i pazienti con sindrome di Sézary a basso carico che ricevono la fotoferesi extracorporea. Con entrambi questi trattamenti, può essere necessario più tempo per vedere una risposta, ma possono essere dati in modo sicuro, spesso per anni, senza tossicità cumulativa. Naturalmente, per i pazienti con malattia molto sintomatica o più rapidamente progressiva, un approccio “slow go” può non essere adeguato. I piani di trattamento devono essere individualizzati e frequentemente rivalutati.

I pazienti con una malattia significativa oltre la pelle richiedono un trattamento sistemico, spesso in combinazione con la terapia diretta alla pelle. Nel nostro centro, la terapia sistemica di prima linea, quando appropriata, consiste spesso in agenti più blandi, come i retinoidi orali o il metotrexato orale a basso dosaggio. Molti centri usano l’interferone per i pazienti con malattia precoce. Per i pazienti con un maggior carico di malattia, gli inibitori HDAC, come la romidepsina (Istodax, Celgene), possono avere un tempo di risposta più rapido.

Nuovi dati per terapie ad alta efficacia, come mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) e brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) sostengono l’importanza di aggiungere questi agenti nella cura di routine. Queste terapie sono state inizialmente studiate nella situazione di recidiva multipla, ma alcune vengono ora utilizzate prima nel corso del trattamento sulla base della dimostrazione di alti tassi di risposta in studi randomizzati che li confrontano con altri farmaci standard. Tendiamo a riservare le chemioterapie citotossiche più tradizionali alle linee di trattamento successive, perché questi agenti non sono necessariamente più efficaci di altre terapie e possono portare a un’immunosoppressione più significativa.

H&O Che tipo di farmaco è il mogamulizumab?

SH Mogamulizumab è un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio il recettore delle chemochine di tipo 4 (CCR4), con una maggiore citotossicità cellulare anticorpo-dipendente come meccanismo primario di azione. Mogamulizumab viene somministrato come infusione endovenosa su base settimanale inizialmente, e poi ogni due settimane. È stato studiato per la prima volta in Giappone in pazienti con linfoma associato al virus della leucemia/linfoma a cellule T umano di tipo 1 (HTLV-1). CCR4 è altamente espresso su molte cellule T, e la maggior parte dei pazienti con micosi fungoide o sindrome di Sézary sono CCR4-positivi. Nei primi studi, il mogamulizumab è apparso attivo nei pazienti con queste malattie, con tassi di risposta particolarmente alti nei pazienti con la sindrome di Sézary.

H&O Cosa mostrano i dati di fase 3?

SH I risultati di questi primi studi hanno portato al grande studio randomizzato di fase 3 MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). In questo studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a mogamulizumab (n=186) o all’inibitore orale HDAC vorinostat (Zolinza, Merck; n=186). I pazienti eleggibili avevano precedentemente trattato la micosi fungoide o la sindrome di Sézary. I pazienti sono stati esclusi se avevano una trasformazione a grandi cellule della micosi fungoide. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta globale, la durata della risposta, la sicurezza, il miglioramento della qualità della vita e la risposta per compartimento (pelle, sangue, linfonodi e visceri).

La sopravvivenza libera da progressione era più che doppia con mogamulizumab vs vorinostat, a 7,7 mesi vs 3,1 mesi (hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; log-rank stratificato P<.0001). Il tasso di risposta complessivo è stato del 28% per mogamulizumab contro il 5% per vorinostat, una differenza significativa. Mogamulizumab è stato particolarmente efficace nei pazienti con sindrome di Sézary, con un tasso di risposta del 37% (vs 2% con vorinostat). Nei pazienti con micosi fungoide, i tassi di risposta sono stati del 21% per il mogamulizumab contro il 7% per il vorinostat.

Vorinostat è stato approvato nel 2006. Uno studio di fase 2 di Duvic e colleghi ha mostrato un tasso di risposta del 24,2% nella popolazione intention-to-treat. In un successivo studio di fase 2b di Olsen e colleghi, il tasso di risposta complessivo è stato del 29,7%. Un po’ sorprendentemente, il tasso di risposta del vorinostat nello studio MAVORIC era solo del 5%. Questa discrepanza è in parte spiegata dall’uso più rigoroso di una risposta globale (valutando tutti i compartimenti) nello studio MAVORIC rispetto a una valutazione primaria della pelle nello studio cardine di fase 2 di vorinostat. Esaminando solo il comparto cutaneo, il tasso di risposta è stato del 42% per mogamulizumab contro il 16% per vorinostat. Le risposte nel sangue sono state viste nel 67% del braccio mogamulizumab contro il 18% del braccio vorinostat. Il tasso di risposta nei linfonodi è stato del 15% contro il 4%. In entrambi i gruppi di trattamento, il tasso di risposta nei visceri era 0%.

Lo studio ha anche valutato la qualità della vita. I sintomi, le funzioni e la qualità di vita complessiva sono stati migliorati con mogamulizumab vs vorinostat in tutti i punti dello studio. I pazienti con i più alti livelli di carico di sintomi e compromissione funzionale hanno sperimentato il più forte beneficio di qualità della vita da mogamulizumab.

H&O Qual è l’importanza di avere la sopravvivenza libera da progressione come endpoint nel CTCL?

SH Tra i principali problemi dei pazienti con CTCL ci sono i carichi di sintomi quotidiani della malattia cutanea. Il miglioramento della qualità della vita è spesso basato sulla risposta del linfoma al trattamento. Più a lungo il trattamento è efficace, più a lungo i sintomi possono essere controllati. Tra i pazienti con malattia in stadio avanzato, tuttavia, gli obiettivi della terapia possono essere più focalizzati sulla minimizzazione del rischio di progressione o di morte. In entrambi i casi – supponendo che gli effetti collaterali del trattamento siano gestibili – una sopravvivenza libera da progressione più lunga è probabilmente correlata a un beneficio clinico più lungo.

Ad oggi, nessuna terapia nel CTCL ha mostrato un beneficio nella sopravvivenza globale, anche se ci sono pochi studi randomizzati completati per valutare questo endpoint. Inoltre, i pazienti sono generalmente trattati con una terapia sequenziale, quindi, a meno che un trattamento sia curativo, può essere difficile identificare come una qualsiasi terapia abbia un impatto indipendente sulla sopravvivenza globale. Tuttavia, lo studio MAVORIC ha dimostrato che mogamulizumab ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione con un tasso di risposta ragionevole, migliorando anche la qualità della vita. Mogamulizumab ha quindi sia migliorato il modo in cui i pazienti si sentivano sia ha fornito un controllo a lungo termine della malattia.

H&O Quali sono le tossicità associate a mogamulizumab?

SH Nello studio MAVORIC, eventi avversi di grado 3 o 4 di qualsiasi causa si sono verificati ad un tasso del 41% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel complesso, mogamulizumab è stato relativamente ben tollerato. Il rash, un effetto collaterale noto, si è verificato nel 35% dei pazienti. Il rash di grado 3 o 4 si è verificato nel 5%. La maggior parte delle eruzioni cutanee si è risolta dopo il trattamento con corticosteroidi. Può essere difficile distinguere se il rash è un sintomo della malattia o un evento avverso legato al trattamento. A volte è possibile fare questo giudizio clinicamente, ma può essere necessaria una biopsia.

I tassi di infezione del tratto respiratorio superiore di qualsiasi grado erano del 22% con mogamulizumab vs 16% con vorinostat. Le infezioni della pelle si sono verificate nel 19% vs 13%, rispettivamente. Tutte le reazioni correlate all’infusione, che si osservano con altri anticorpi, sono state riportate nel 33% dei pazienti trattati con mogamulizumab.

Uno studio in Giappone ha identificato un potenziale problema di sicurezza tra i pazienti trattati con mogamulizumab per il linfoma a cellule T della leucemia adulta (ATL) che poi hanno proceduto al trapianto allogenico di cellule staminali. Un’analisi retrospettiva ha suggerito che i pazienti che sono andati al trapianto entro 2 mesi dalla loro ultima iniezione di mogamulizumab hanno avuto tassi più elevati di malattia graft-vs-host di alto grado. Nello studio MAVORIC, pochi pazienti con CTCL sono andati al trapianto, quindi non c’erano dati per sostenere o confutare l’osservazione vista tra i pazienti ATL in Giappone. Tuttavia, i medici dovrebbero essere consapevoli di questo rischio quando il percorso di gestione prevede il trattamento con mogamulizumab seguito direttamente o immediatamente dal trapianto allogenico.

H&O Quali sono le sue conclusioni dallo studio MAVORIC?

SH Sulla base dello studio MAVORIC, mogamulizumab è una nuova terapia importante e molto necessaria per il CTCL. L’efficacia più potente di mogamulizumab può essere nel compartimento del sangue, e i tassi più alti di risposta sono stati osservati nei pazienti con sindrome di Sézary. La forte attività nel sangue solleva il potenziale che oltre all’uso come agente singolo, mogamulizumab potrebbe essere usato in combinazione con terapie dirette alla pelle o altri trattamenti che potrebbero sinergizzare con un anticorpo monoclonale.

Disclosure

Il dottor Horwitz ha ricevuto compensi di consulenza e finanziamenti di ricerca da ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda, e Seattle Genetics. È consulente per Corvus, Innate, miRagen e Portola. Ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Celgene Corporation e Verastem.

Letture consigliate

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Esiti di sopravvivenza e fattori prognostici nella micosi fungoide/sindrome di Sézary: convalida della proposta di stadiazione rivista della Società internazionale per i linfomi cutanei/Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Studio di fase 2 di vorinostat orale (acido suberoilanilide idrossamico, SAHA) per il linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) refrattario. Sangue. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat nel linfoma cutaneo a cellule T precedentemente trattato (MAVORIC): uno studio internazionale, in aperto, randomizzato e controllato di fase 3. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

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Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: targeting CD30 come standard nel CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

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Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. Mogamulizumab, un anticorpo anti-CCR4, si rivolge alle cellule T infettate dal virus T-linfotropico umano di tipo 1, CD8+ e CD4+ per trattare la mielopatia associata. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.