Una terapia combinata con mio-inositolo e D-chiro-inositolo migliora i parametri endocrini e la resistenza all’insulina nelle giovani donne in sovrappeso con PCOS

Abstract

Introduzione. Abbiamo valutato gli effetti di una terapia che combina mio-inositolo (MI) e D-chiro-inositolo (DCI) in giovani donne in sovrappeso affette da sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), caratterizzata da oligo- o anovulazione e iperandrogenismo, correlato a resistenza insulinica. Metodi. Abbiamo arruolato 46 pazienti affette da PCOS e, in modo casuale, le abbiamo assegnate a due gruppi, A e B, trattati, rispettivamente, con l’associazione di MI più DCI, in un rapporto 40 : 1, o con placebo (acido folico) per sei mesi. Così, abbiamo analizzato pretrattamento e post-trattamento FSH, LH, 17-beta-Estradiolo, Sex Hormone Binding Globulin, androstenedione, testosterone libero, deidroepiandrosterone solfato, indice HOMA, e glucosio a digiuno e insulina. Risultati. Abbiamo registrato una riduzione statisticamente significativa di LH, testosterone libero, insulina a digiuno e indice HOMA solo nel gruppo trattato con la terapia combinata di MI più DCI; negli stessi pazienti, abbiamo osservato un aumento statisticamente significativo dei livelli di 17-beta-Estradiolo. Conclusioni. La terapia combinata di MI più DCI è efficace nel migliorare i parametri endocrini e metabolici in giovani donne obese affette da PCOS.

1. Introduzione

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una sindrome eterogenea, che coinvolge un numero crescente di donne in età riproduttiva, diagnosticata sulla base di tre diversi fattori: oligo- o anovulazione, iperandrogenismo clinico/biochimico, e ovaio policistico, con la presenza all’ecografia di ≥12 follicoli in ogni ovaio che misurano mm di diametro e/o aumento del volume ovarico (>10 mL) . La PCOS ha colpito pazienti che avevano irregolarità mestruale, seguita in molti casi da infertilità e disturbi dell’umore, come ansia e depressione. Anche se la patogenesi della PCOS rimane ancora poco chiara, la resistenza all’insulina (IR) e la conseguente iperinsulinemia sono considerate fattori scatenanti primari, sia nelle donne obese che in quelle magre con questa sindrome. Infatti, l’iperinsulinemia indotta da IR si verifica in circa l’80% delle donne obese PCOS, come nel 30-40% delle donne magre PCOS, suggerendo che IR è indipendente ma anche esacerbata dall’obesità, quest’ultima considerata un fattore di potenziamento che correla positivamente con la sindrome multifattoriale. Si è ipotizzato che nelle pazienti con PCOS un’alterata segnalazione dell’insulina possa generare l’IR che a sua volta causa un’anomala steroidogenesi ovarica, tanto che diversi composti insulino-sensibilizzanti sono stati proposti come possibile trattamento a lungo termine sicuro ed efficace della PCOS. Tra questi farmaci, la metformina è risultata essere il farmaco più utilizzato e studiato, anche se questa molecola è prevalentemente associata a disturbi gastrointestinali quali gonfiore, nausea e diarrea. Risultati interessanti e promettenti sono stati ottenuti concentrandosi su due stereoisomeri dell’inositolo, come il mio-inositolo (MI) e il D-chiro-inositolo (DCI), che agiscono come mediatori dell’insulina. Come secondi messaggeri dell’insulina, entrambe queste molecole sono coinvolte nell’aumento della sensibilità all’insulina di diversi tessuti per migliorare le funzioni metaboliche e ovulatorie. In particolare, a basso dosaggio, il DCI ripristina la normale sensibilità insulinica nei tipici tessuti bersaglio dell’insulina, riducendo l’insulina e gli androgeni circolanti e inducendo un aumento della frequenza dell’ovulazione. Al contrario, il MI esercita i suoi effetti benefici principalmente a livello delle ovaie, dove è altamente concentrato, sia migliorando il pattern insulinico che agendo direttamente su una serie di funzioni ovariche, tra cui la steroidogenesi. Alcuni autori hanno postulato che le donne affette da PCOS, con IR, presentino nell’ovaio uno squilibrio nel rapporto MI/DCI, con conseguente sovrapproduzione di DCI e a sua volta una carenza di MI, che spiegherebbe l’eccessiva biosintesi degli androgeni. Altri autori, invece, hanno proposto che l’aumento dei livelli di androgeni nelle pazienti PCOS potrebbe essere legato a una diminuzione di MI/DCI. In uno studio recente, Facchinetti et al. hanno scoperto che il rapporto fisiologico MI/DCI era 40 : 1 e, sulla base di questa scoperta, così come sul comportamento specifico di entrambi gli stereoisomeri, abbiamo studiato gli effetti di una terapia che combina MI più DCI nel rapporto di 40 : 1, rispetto al placebo, al fine di migliorare alcuni risultati clinici nelle giovani donne in sovrappeso PCOS.

2. Metodi

2.1. Pazienti e disegno dello studio

Questo studio controllato randomizzato ha arruolato 46 donne obese affette da PCOS secondo i criteri di Rotterdam. Tutte le donne sono state arruolate presso il Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Pisa. Pazienti con diabete, fumatori e consumatori di alcol sono stati esclusi dallo studio. Dopo che tutte le pazienti hanno sottoscritto il loro consenso informato scritto per essere coinvolte nello studio, sono state assegnate in modo casuale a due gruppi, A e B. Al basale, le pazienti nei gruppi A e B non differivano significativamente. Nel gruppo A, 21 donne hanno ricevuto il trattamento combinato MI più DCI al rapporto di 40 : 1 (il rapporto fisiologico dei due isomeri nel corpo) in capsule di gel morbido contenenti 550 mg di MI, 13,8 mg di DCI e 200 μg di acido folico (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) due volte al giorno. Il gruppo B, con 25 donne, ha ricevuto la stessa quantità di acido folico (200 μg) come placebo due volte al giorno. I trattamenti sono stati eseguiti per sei mesi. All’inizio dello studio, tutte le pazienti erano nella fase follicolare del ciclo mestruale.

2.2. Misurazioni dello studio

Tutte le pazienti sono state valutate per FSH, LH, 17-beta-Estradiolo (E), Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), androstenedione, testosterone libero, e deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) livelli al basale e dopo i sei mesi di terapia con MI più associazione DCI o con placebo. I livelli sierici di FSH e LH sono stati rilevati mediante saggio immunoenzimatico (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). I livelli di estradiolo sono stati misurati mediante saggio immunologico competitivo (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). I livelli di SHBG sono stati rilevati mediante immunodosaggio (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). I livelli sierici di androstenedione sono stati misurati mediante saggio immunoenzimatico convenzionale (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). I livelli sierici di testosterone libero sono stati misurati mediante saggio immunoenzimatico (Access Immunoassay System, testosterone libero, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Il DHEAS è stato misurato con un test immunologico convenzionale (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). La resistenza all’insulina è stata misurata per mezzo dell’Homeostasis Model Assessment (HOMA) oltre a determinare il glucosio e l’insulina a digiuno con le stesse tempistiche e modalità. I campioni di sangue, prelevati al basale e dopo il periodo di trattamento di sei mesi in condizioni simili, sono stati separati mediante centrifugazione a 2000 ×g per 15 minuti a 4°C, e il siero ottenuto è stato conservato a -20°C entro un’ora dalla raccolta. Prima dell’analisi, tutti i campioni di siero sono stati scongelati e interamente mescolati.

2.3. Analisi statistica

I dati riportati indicano valori medi ± deviazione standard (SD). Il test a coppie è stato utilizzato per identificare le differenze tra le variabili al basale e dopo sei mesi di trattamento con MI più DCI o con placebo, rispettivamente. Le differenze sono state considerate statisticamente significative al valore <0.05.

3. Risultati e discussione

L’obiettivo di questo studio è stato quello di indagare se la terapia che combina MI e DCI nel rapporto di 40 : 1 potesse migliorare il profilo endocrino e l’insulino-resistenza di donne obese con diagnosi di PCOS. Per affrontare questo problema, 46 giovani pazienti obese affette da questa sindrome, le cui caratteristiche sono riassunte nella tabella 1, sono state incluse in modo casuale in due gruppi e poi trattate con MI più DCI nel rapporto di 40 : 1 con o placebo per sei mesi. La resistenza all’insulina, valutata come indice HOMA, insulina a digiuno e glucosio a digiuno, e anche i parametri ormonali sono stati determinati al basale e dopo la terapia di sei mesi. Come mostrato nella tabella 2, abbiamo osservato che, rispetto ai valori basali, solo la terapia combinata di MI più DCI ha riequilibrato significativamente i profili endocrini e metabolici di queste pazienti, migliorando la loro resistenza insulinica e la funzione ovulatoria, come registrato con successo dagli ultrasuoni. Infatti, i livelli di LH e di testosterone libero sono diminuiti dopo il trattamento combinato, riducendo l’iperandrogenismo, e anche l’indice HOMA e l’insulina a digiuno, marcatori di insulino-resistenza, sono risultati significativamente ridotti. D’altra parte, E e SHBG sono aumentati significativamente, mostrando il ripristino della capacità di ovulazione. Nessun cambiamento rilevante in questi ormoni sessuali è stato riportato nel gruppo B, trattato con placebo, e nessuna modifica significativa è stata osservata dopo il trattamento in entrambi i gruppi A e B per quanto riguarda BMI, FSH, androstenedione, DHEAS, e glucosio a digiuno. È importante notare che nessun effetto collaterale rilevante è stato registrato durante la terapia combinata con MI più DCI. Nel complesso, questi risultati hanno dimostrato l’importanza clinica di una terapia combinata di MI più DCI per correggere gli aspetti metabolici e riproduttivi della PCOS e sono ampiamente in accordo con le questioni discusse nelle due conferenze internazionali di consenso su MI, DCI, e il loro legame con la PCOS. La PCOS è una sindrome la cui patogenesi rimane ancora poco chiara, anche se è stato dimostrato che diversi fattori eziologici sono coinvolti. Evidenze convincenti hanno sostenuto il ruolo centrale dell’insulino-resistenza e/o dell’iperinsulinemia compensatoria in questa sindrome; infatti essi contribuiscono strettamente sia direttamente (aumentando la produzione ovarica di androgeni) che indirettamente (modulando la sintesi epatica di SHBG) allo sviluppo dell’iperandrogenismo, una delle caratteristiche principali delle pazienti affette da PCOS, soprattutto nel caso di donne in sovrappeso. Tuttavia, i risultati della letteratura hanno costantemente dimostrato che una carenza nella disponibilità tissutale e/o nell’utilizzo di MI e/o DCI in donne con diagnosi di PCOS potrebbe probabilmente concorrere all’IR tipico di questa sindrome. I due stereoisomeri dell’inositolo, MI e DCI, agendo come insulino-sensibilizzatori, hanno dimostrato di influenzare positivamente la storia clinica delle pazienti PCOS, migliorando il loro profilo endocrino e metabolico sia da soli che in combinazione. Il DCI da solo, a basso dosaggio, può ripristinare la normale sensibilità all’insulina nei tipici tessuti bersaglio dell’insulina, inducendo un aumento della frequenza dell’ovulazione che potrebbe essere attribuito al miglioramento generale della sensibilità all’insulina e alla riduzione dell’insulina e degli androgeni circolanti. Al contrario, il MI esercita i suoi effetti benefici principalmente a livello dell’ovaio, sia migliorando il pattern insulinico che agendo direttamente su una serie di funzioni ovariche, tra cui la steroidogenesi. La capacità di entrambi gli stereoisomeri di inositolo di regolare il metabolismo del glucosio in modo diverso (DCI promuove la sintesi di glicogeno, mentre MI può sostenere l’assunzione di glucosio cellulare) è rispecchiata dalla loro diversa concentrazione nei tessuti: mentre DCI è altamente concentrato nei tessuti di stoccaggio del glicogeno (fegato, muscoli e grasso), MI è più abbondante in quei tessuti che hanno bisogno di una grande quantità di glucosio, come il cervello, cuore o ovaio. A partire da queste conoscenze, una terapia combinata con MI più DCI nel loro rapporto plasmatico fisiologico (MI/DCI 40 : 1) sembra essere l’approccio clinico più appropriato per integrare gli effetti positivi esercitati da entrambi gli stereoisomeri dell’inositolo.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Questi composti sopprimono efficacemente il rilascio di LH e la conseguente produzione di androgeni dall’ovaio; Inoltre aumentano la sintesi della proteina legante gli ormoni sessuali, abbassando i livelli di androgeni liberi circolanti. Purtroppo, se la paziente mira a ripristinare l’ovulazione per concepire, i contraccettivi non sono la strategia clinica da seguire. Inoltre, l’uso prolungato di contraccettivi può aumentare i livelli di omocisteina dopo sei mesi di trattamento, così come il rischio di tromboembolia venosa. Per quanto riguarda la metformina, diversi effetti collaterali gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e gonfiore addominale) e complicazioni metaboliche sono stati evidenziati dopo un trattamento a lungo termine. Per tutti questi motivi, anche se sono necessari più studi su un numero maggiore di pazienti e con una maggiore significatività statistica per confermare questi sorprendenti risultati post-trattamento, l’uso combinato sicuro degli stereoisomeri dell’inositolo dovrebbe essere ampiamente adatto e potrebbe rappresentare un valido approccio clinico nella gestione della PCOS.

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Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.