UTI – Il test colturale tradizionale è obsoleto?
Data di pubblicazione: Marzo 2020
Le infezioni del tratto urinario sono il tipo più comune di infezione batterica,1 e sono responsabili di almeno 11 milioni di visite mediche, da 2 a 3 milioni di visite al pronto soccorso, 400.000 ricoveri e circa 2,3 miliardi di dollari di costi sanitari ogni anno negli Stati Uniti.2,3,4,5
Questo formidabile onere per i pazienti e il sistema sanitario continua a crescere – per esempio, le tendenze di invecchiamento della popolazione e la proliferazione di batteri resistenti agli antimicrobici stanno amplificando la necessità di cure intensive e la mortalità in ospedale a causa di infezioni del tratto urinario.6,7
Tali fattori aumentano la necessità di diagnosticare le infezioni del tratto urinario e ottimizzare la terapia antimicrobica in modo efficiente e accurato. Tuttavia i nuovi metodi di analisi e la nostra comprensione emergente del microbioma urinario sollevano domande sulla rilevanza della coltura tradizionale delle urine. In questo articolo, esamino i principali tipi di infezioni del tratto urinario, gli approcci attuali all’uso della coltura delle urine e dei test di sensibilità, le prove recenti per il microbioma urinario, i nuovi test disponibili in commercio e gli approcci futuri alla rilevazione delle infezioni del tratto urinario, compresi i nuovi biomarcatori e gli algoritmi di apprendimento automatico.
Infezioni del tratto urinario non complicate contro complicate
Distinguere tra infezioni del tratto urinario non complicate e complicate è un primo passo essenziale per guidare la gestione. Le infezioni del tratto urinario non complicate sono uno dei tipi di infezioni più comunemente trattate nelle strutture di assistenza primaria. Le donne sono a maggior rischio, con un’incidenza nell’arco della vita che si avvicina al 50% e un tasso di recidiva del 33% circa.8
La maggior parte dei pazienti con infezione del tratto urinario non complicata sono donne in premenopausa che non sono incinte e hanno poche o nessuna comorbidità. Questi pazienti presentano tipicamente i sintomi della cistite, come disuria, frequenza e urgenza.9 Il dolore sovrapubico e l’ematuria non sono comuni e la pielonefrite non è presente.
Le infezioni complicate del tratto urinario colpiscono tipicamente pazienti di entrambi i sessi che hanno anomalie strutturali o funzionali del tratto urinario.9 Questi pazienti hanno spesso avuto precedenti procedure urologiche, una recente esposizione agli antibiotici, un cateterismo recente o a lungo termine, o un ricovero recente o attuale (infezioni del tratto urinario acquisite in ospedale). Altri gruppi ad alto rischio includono donne incinte, pazienti con diabete mellito e pazienti con altre condizioni di immunocompromissione.
I pazienti con infezioni complicate del tratto urinario si presentano tipicamente con sintomi di pielonefrite, tra cui febbre, brividi e dolore al fianco, con o senza nausea. Possono avere una storia confermata o sospetta di infezione(i) con batteri più virulenti. Le colture delle urine possono rivelare un microbiota diverso e modelli di resistenza antimicrobica superiori alla media. Sfortunatamente, entrambi questi fattori possono minare l’efficacia della terapia antimicrobica.
Quando considerare l’urinocoltura e la sensibilità
Storicamente, il gold standard diagnostico per le infezioni del tratto urinario era quello di eseguire un’urinocoltura standard (cioè, spargere 1 microlitro di urina a metà del flusso su agar di sangue di pecora al 5% e McConkey e incubarli aerobicamente).1 In questo contesto, l’infezione del tratto urinario è stata definita come la presenza di un uropatogeno isolato e noto a una concentrazione di >105 UFC/ml o >102 UFC/ml in un paziente sintomatico. Data l’alta prevalenza delle infezioni del tratto urinario e il fatto che una coltura delle urine non è un test point-of-care, vale la pena considerare quando è possibile rinunciare alla coltura senza compromettere i risultati del trattamento.
Le attuali linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) non raccomandano l’urinocoltura standard di routine per i pazienti che si sospetta abbiano infezioni non complicate del tratto urinario.10 Ci sono notevoli prove che l’analisi delle urine sia informativa in questo contesto. In uno studio, circa il 94% dei pazienti con un’analisi delle urine negativa aveva anche una coltura negativa.11 In uno studio longitudinale retrospettivo su quasi 21.000 pazienti ambulatoriali di sesso femminile, un’analisi delle urine negativa era associata a una probabilità 2,5 volte maggiore di una coltura negativa (<103 CFU/ml) rispetto a un’analisi delle urine positiva.12 Per i pazienti con sintomi ricorrenti di infezione del tratto urinario, una precedente analisi delle urine negativa o una coltura delle urine o un’irritazione o uno scarico vaginale in corso erano associati ad aumenti statisticamente significativi della probabilità di una coltura negativa.
L’esterasi dei leucociti è particolarmente informativa nella valutazione di sospette infezioni non complicate del tratto urinario. In un ampio studio retrospettivo su più di 8.500 pazienti di questo tipo, un risultato negativo per l’esterasi leucocitaria prevedeva un risultato negativo dell’urinocoltura con un’accuratezza del 95% (valore predittivo negativo, 0,95), mentre i risultati negativi sia per l’esterasi leucocitaria che per il nitrato erano solo leggermente più accurati (valore predittivo negativo combinato, 0,96).13 Da notare che un risultato negativo per il nitrato da solo era decisamente meno affidabile per prevedere un risultato negativo della coltura (valore predittivo negativo, 0,87).
Per i pazienti con infezioni non complicate del tratto urinario, le linee guida IDSA raccomandano di scegliere tra i seguenti farmaci per la terapia antimicrobica empirica:10
– Nitrofurantoina 100 mg due volte al giorno (BID) per 5 giorni
– Trimetoprim/sulfametossazolo (Bactrim DS) per 3 giorni se i tassi di resistenza locali sono <20% (se non si ha già accesso a questi dati, considerare di contattare i servizi sanitari locali, di contea o di stato)
– Fosfomicina (singola dose da 3 grammi)
– Si noti che i fluorochinoloni come la ciprofloxacina non sono più raccomandati per le infezioni non complicate del tratto urinario a causa degli alti tassi di resistenza in alcune aree
Inoltre, la selezione della terapia antimicrobica per le infezioni non complicate del tratto urinario dovrebbe essere guidata dai modelli locali di resistenza antimicrobica e dalla migliore ipotesi informata del medico sull’uropatogeno più probabile. In uno studio su più di 9.000 donne con infezioni del tratto urinario non complicate confermate dalla coltura, il 19% degli isolati era resistente al trimetoprim-sulfametossazolo e il 12% era resistente alla nitrofurantoina (il 10% era resistente alla ciprofloxacina, che non è più raccomandata come terapia empirica).14 I predittori significativi della resistenza antimicrobica includevano il fatto di vivere in un codice postale con tassi di resistenza antimicrobica superiori alla media, di avere una storia di infezione con un uropatogeno resistente o di aver ricevuto una terapia antimicrobica negli ultimi 2 anni. Sulla base di questi dati, i ricercatori hanno sviluppato un algoritmo che ha selezionato la terapia antimicrobica appropriata nel 92% dei casi, superando il tasso di scelta del fornitore dell’87,5%.
In conclusione, per i pazienti con infezioni non complicate del tratto urinario, un’urinocoltura tradizionale non è obsoleta, ma nella maggior parte dei casi, non è necessaria. er i pazienti sospettati di avere infezioni complicate del tratto urinario, i medici dovrebbero selezionare la terapia antimicrobica iniziale (empirica) sulla base dei dati storici di coltura e sensibilità, se disponibili, oltre ai risultati attuali dell’analisi delle urine e ai modelli locali di resistenza antimicrobica. Se l’analisi delle urine è negativa e il paziente ha una storia precedente di colture negative, allora c’è una probabilità dell’87% che i sintomi attuali non siano causati da un’infezione del tratto urinario, secondo dati recenti.12 Questi pazienti dovrebbero essere valutati per altre cause dei loro sintomi, come la sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS) o tumori del tratto urinario. Se l’analisi delle urine è positiva, allora raccomando di trattare empiricamente e di ordinare una coltura delle urine e una sensibilità per modificare il trattamento se necessario.
Le urine non sono sterili
Fino a poco tempo fa, il paradigma per la gestione delle infezioni sia non complicate che complicate era quello di eliminare i microrganismi dal tratto urinario. Gli esperti ora riconoscono che questo approccio è limitato da due fattori chiave correlati: i microbiota sono presenti nel tratto urinario asintomatico (sano) e la cultura standard è relativamente insensibile per la rilevazione dei microrganismi urinari.
Le solide e crescenti prove dell’esistenza di un microbioma urinario diversificato sfidano la vecchia massima clinica che “l’urina è sterile”.15 In uno studio recente, i ricercatori hanno eseguito la PCR quantitativa dell’RNA ribosomiale 16S di 16 campioni di urina di uomini e donne sani di età compresa tra 26 e 90 anni.16 Cinque campioni sono risultati positivi per un phylum batterico e da uno a sei generi, mentre il resto conteneva una media di cinque phyla e da otto a 36 generi. In un altro studio, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento PCR ad alta velocità di campioni di urina di otto donne, tutte con colture di urina standard negative.17 Tutti i campioni erano polimicrobici e mostravano una notevole variabilità tra i campioni: sono state identificate 45 specie batteriche uniche, di cui nove erano associate a infezioni del tratto urinario e 20 erano di potenziale patogeno sconosciuto. Studi simili hanno confermato questo risultato,18 suggerendo che l’urina di individui sani contiene spesso batteri che le colture standard di urina non rilevano.
Un altro studio ha scavato più a fondo utilizzando la coltura quantitativa avanzata delle urine (EQUC) per determinare se i batteri identificati nei campioni di urina fossero vitali.19 Questo metodo comporta la placcatura di volumi maggiori di urina, l’incubazione dei campioni in una gamma più ampia di condizioni di crescita e l’utilizzo di periodi di incubazione più lunghi. Su 65 campioni di urina valutati dall’EQUC, l’80% ha fatto crescere i batteri, di cui il 92% non è stato rilevato dalla coltura standard. Sono stati identificati 35 generi, di cui Lactobacillus, Corynebacterium, Streptococcus, Actinomyces e Staphylococcus erano i più comuni. La maggior parte delle specie batteriche si è replicata a un numero inferiore alla soglia di rilevamento dei protocolli standard di coltura delle urine. Questi risultati sono stati confermati da un altro studio recente su 150 adulti (la metà dei quali riportava sintomi urinari) in cui l’uso dell’EQUC ha rilevato 182 uropatogeni, tre volte il numero rilevato dalla coltura standard.20
Collettivamente, i risultati di questi studi confermano che un microbiota urinario diverso è presente sia in individui sani che in pazienti con sintomi urinari e che i metodi standard di coltura delle urine sono relativamente poco sensibili per caratterizzare questo microbioma, compresi gli uropatogeni. Le colture standard inoltre non simulano in modo affidabile i biofilm, come quelli che si formano nei cateteri urinari, e i risultati finali delle colture standard e dei test di sensibilità richiedono giorni per essere riportati.11,21 Chiaramente, c’è spazio per un miglioramento.
Nuovi test disponibili in commercio per le infezioni del tratto urinario
Tre test per le urine disponibili in commercio rilevano gli uropatogeni con una sensibilità maggiore rispetto all’urinocoltura standard e inoltre controllano rapidamente le prove di resistenza antimicrobica (Tabella 1).18,19,22 I potenziali benefici di questi test includono un’identificazione più rapida del patogeno, risultati di sensibilità più accurati e un trattamento individualizzato, che possono teoricamente migliorare i risultati dei pazienti.23,24,25
Il test Vikor Urine-ID™ è un test basato sulla PCR che è in grado di rilevare più specie di batteri e può anche identificare fino a 30 geni batterici che codificano la resistenza agli agenti antimicrobici.26 I risultati del test sono disponibili in circa 12-24 ore (Tabella 1). Insieme ai risultati del test, il produttore fornisce informazioni sui modelli regionali di sensibilità antimicrobica, gli spettri di attività degli antibiotici, i costi dei farmaci e le linee guida pertinenti della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.
Il MicroGenDX UTI Urinalysis Kit è un test in due fasi.27 In primo luogo, la PCR quantitativa viene utilizzata per lo screening di 16 tipi di batteri e Candida albicans, con risultati forniti entro 24 ore. In secondo luogo, il sequenziamento di nuova generazione (NGS) viene utilizzato per confrontare il DNA del microbiota dal campione di urina con un database di oltre 30.000 specie microbiche, con risultati in 3-5 giorni (Tabella 1). Secondo il produttore, l’UTI Urinalysis Kit identifica tutti i microbi in un campione di urina con una precisione del 99,9%.
Tabella 1. Panoramica dei nuovi test disponibili in commercio per le infezioni del tratto urinario
Il test Pathnostics Guidance consiste in una suite di nuovi test delle urine per i pazienti con prostatite, cistite interstiziale e infezioni ricorrenti del tratto urinario.28 Il test per le infezioni del tratto utilizza la PCR per ricercare 45 patogeni e 38 geni di resistenza. Il test Pathnostics Guidance genera anche dati fenotipici e risultati di sensibilità antimicrobica raggruppati. Il test può utilizzare sia l’urina espulsa che quella del catetere che può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 5 giorni. I risultati sono disponibili in 24-28 ore.
Un avvertimento merita di essere menzionato. Come abbiamo discusso, questi test altamente sensibili possono rilevare batteri nelle urine di individui asintomatici e persone i cui sintomi non sono collegati alle infezioni del tratto urinario. Pertanto, i medici non dovrebbero basare le loro decisioni di trattamento solo sui risultati dei test. Farlo può avere conseguenze negative per i pazienti. In uno studio su 673 donne giovani e di mezza età con batteriuria asintomatica e una storia di infezioni ricorrenti del tratto urinario, la metà dei pazienti ha ricevuto una terapia antimicrobica mentre il resto no.22 A 6 mesi e 12 mesi di follow-up, la terapia antimicrobica era associata ad aumenti statisticamente significativi dei tassi di ricorrenza dei sintomi urinari. Per evitare l’uso eccessivo di agenti antimicrobici e i loro effetti collaterali associati, i costi e la selezione per la resistenza antimicrobica, è fondamentale che i medici valutino i risultati dei test nel contesto del rischio complessivo dei pazienti, della storia delle infezioni del tratto urinario e della presentazione clinica attuale.
Direzioni future per i test basati sulle urine
Anche se i test recentemente approvati sono pronti a migliorare sostanzialmente il rilevamento e la gestione delle infezioni del tratto urinario rispetto alla sola coltura standard, i ricercatori continuano a cercare modi per migliorare la diagnosi, il rilevamento dei patogeni, la quantificazione della sensibilità antimicrobica e gli algoritmi di trattamento. Gli esempi includono l’uso di tecniche di apprendimento automatico, analisi composite di nuovi biomarcatori e test per le firme delle proteine cellulari.
Gli algoritmi di apprendimento automatico hanno mostrato una promessa iniziale per migliorare l’individuazione e la valutazione dei pazienti con infezioni non complicate del tratto urinario. Per esempio, uno studio ha valutato 17 variabili cliniche e 42 variabili immunologiche per identificare i migliori predittori dei risultati dell’urinocoltura. L’intorbidamento delle urine (torbidità) è stato il miglior predittore clinico, con un valore predittivo positivo di 0,65 (il che significa che la presenza di torbidità delle urine identificava un campione positivo alla coltura con una precisione del 65%) e un valore predittivo negativo di 0.79 (il che significa che l’assenza di torbidità delle urine identificava un campione negativo alla coltura con una precisione del 79%).29 Quindi, la torbidità delle urine era relativamente insensibile ma mostrava una specificità ragionevole per il rilevamento di un campione positivo alla coltura. Insieme, quattro biomarcatori urinari – metallopeptidasi 9 della matrice, lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili, interleuchina (IL)-8 e IL-1β – hanno raggiunto un valore predittivo positivo sostanzialmente più alto di 0,82 e un valore predittivo negativo comparabile di 0,76. Anche se la combinazione di questi quattro biomarcatori urinari con la torbidità delle urine non ha migliorato ulteriormente questi valori predittivi, i risultati dello studio hanno indicato che gli algoritmi di apprendimento automatico possono identificare in modo affidabile la maggior parte dei pazienti con infezioni non complicate del tratto urinario.29
Quando i modelli di apprendimento automatico diventano più raffinati, i loro valori predittivi potrebbero migliorare, il che potrebbe migliorare ulteriormente la diagnosi e il trattamento delle infezioni del tratto urinario nelle popolazioni vulnerabili e contemporaneamente ridurre il carico di lavoro diagnostico. Per esempio, un recente studio di grandi dimensioni ha analizzato più di 212.000 segnalazioni di risultati di microscopia, coltura e sensibilità delle urine da tre ospedali e servizi ambulatoriali in Gran Bretagna.30 Algoritmi specifici di apprendimento automatico sono stati progettati per sottogruppi ad alto rischio, come donne incinte, bambini e individui con infezioni persistenti o ricorrenti del tratto urinario. L’apprendimento automatico ha rilevato circa il 95% dei campioni positivi alla coltura, riducendo il carico di lavoro associato all’urinocoltura di circa il 41% e raggiungendo una specificità superiore di circa il 24% rispetto a un modello euristico basato sulla conta dei globuli bianchi e dei batteri. Questi risultati sono particolarmente degni di nota in un’epoca in cui l’invecchiamento della popolazione e l’emergere di batteri resistenti agli antimicrobici aumentano la necessità di rilevare in modo efficiente e preciso le infezioni del tratto urinario che richiedono un trattamento.
Le infezioni ricorrenti del tratto urinario (storicamente definite come almeno due infezioni del tratto urinario negli ultimi 6 mesi, o più di tre infezioni nell’ultimo anno) sono state trovate per colpire circa il 50% tra le donne di età superiore ai 55 anni e il 27% delle donne più giovani.31, 32 Le attuali linee guida richiedono una gestione intensiva con misure quali la terapia antimicrobica profilattica, la limitazione dell’uso dello spermicida, l’uso della vescica dopo il rapporto sessuale, la profilassi immunoattiva con OM-89, la vaccinazione vaginale con Urovac e l’uso di creme o anelli di estrogeni vaginali nelle donne dopo il parto.31, 33 L’analisi dei biomarcatori sierici e urinari potrebbe aiutare a prevedere meglio quali pazienti svilupperanno infezioni ricorrenti del tratto urinario, in modo che ricevano interventi più tempestivi e mirati.32 I biomarcatori rilevanti per le infezioni ricorrenti del tratto urinario includono livelli sierici diminuiti di vitamina D e di antigene prostatico specifico, livelli sierici aumentati di immunoglobuline, fattore stimolante la colonia dei granulociti, fattore stimolante la colonia dei macrofagi e IL-5, mentre i biomarcatori urinari rilevanti includono livelli elevati di IL-8 e livelli diminuiti di fattore di crescita nervosa e lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili.
La diagnostica futura potrebbe anche includere saggi di biomarcatori point-of-care che integrano o riducono la necessità di colture di urina. Un test ideale sarebbe rapido e poco costoso come un test dipstick delle urine, ma più preciso e accurato. I potenziali candidati includono la trimetilammina e l’acetato, che sono marcatori del metabolismo batterico, e la xantina ossidasi e la mieloperossidasi, che sono biomarcatori enzimatici.34
I test futuri potrebbero anche valutare l’esosoma urinario come potenziale biomarcatore per le infezioni del tratto urinario. L’esosoma consiste in piccole vescicole extracellulari che trasportano proteine cellulari. In uno studio, le proteine urinarie Akt (una proteina di segnalazione intracellulare) e CD9 (una proteina transmembrana intracellulare) erano significativamente elevate nelle donne con infezioni del tratto urinario rispetto alle donne con batteriuria asintomatica, e i livelli di entrambe le proteine sono diminuiti significativamente dopo la terapia antimicrobica.35 I risultati di questi studi potrebbero un giorno facilitare lo sviluppo di saggi commerciali che valutano l’esosoma urinario per aiutare a guidare il processo decisionale del trattamento.
Sommario
La valutazione e la gestione delle infezioni del tratto urinario è parte integrante della pratica urologica. Per le infezioni non complicate del tratto urinario, l’urinocoltura non è tipicamente necessaria e il trattamento empirico secondo le attuali linee guida IDSA è appropriato. La terapia empirica basata sulla coltura storica e sui risultati di sensibilità è anche appropriata per le infezioni complicate del tratto urinario, ma dovrebbe essere modificata in base alla coltura e alla sensibilità attuali. Le infezioni ricorrenti del tratto urinario possono richiedere interventi terapeutici e comportamentali intensivi.
Mentre queste sono le nostre pratiche migliori attuali, lasciano un notevole margine di miglioramento, in particolare considerando le recenti prove dell’esistenza di un microbioma urinario e i limiti dello screening e della cultura standard. C’è bisogno di test rapidi e affidabili per rilevare meglio gli uropatogeni, differenziare la disbiosi urinaria clinicamente significativa dalla batteriuria clinicamente irrilevante e guidare la terapia antimicrobica sulla base di dati di resistenza personalizzati. Sono ora disponibili saggi di sensibilità basati sulla PCR quantitativa e sul sequenziamento di prossima generazione. In futuro, l’uso di metodi quantitativi migliorati di coltura delle urine potrebbe anche migliorare la cura clinica. I ricercatori stanno anche valutando algoritmi di apprendimento automatico che incorporano biomarcatori sierici e urinari e altre variabili cliniche per rilevare più efficacemente le infezioni del tratto urinario, prevedere le recidive e ridurre il carico di lavoro diagnostico. Incorporando questi nuovi approcci con la resistenza locale e i dati di riammissione dell’ospedale si può aumentare la loro utilità. L’obiettivo finale è quello di sviluppare test sensibili, specifici e convenienti e algoritmi pratici che migliorino la gestione e i risultati dei pazienti.
Scritto da: Edward Schaeffer, MD, Ph.D., Chair, Department of Urology, Feinberg School of Medicine, Program Director, Genitourinary Oncology Program, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, Chicago, Illinois
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