Variabilità della frequenza cardiaca e test dei riflessi cardiovascolari per la valutazione delle funzioni autonome nella preeclampsia
Abstract
Alterazioni nel controllo cardiovascolare autonomo sono state implicate per giocare un importante ruolo eziologico nella preeclampsia. Il presente studio è stato progettato per valutare le funzioni autonomiche in donne incinte preeclamptiche e confrontare i valori con controlli normotesi incinte e sane non incinte. La valutazione delle funzioni autonomiche è stata fatta tramite test di riflesso cardiovascolare e analisi della variabilità della frequenza cardiaca (HRV). I test di riflesso cardiovascolare includevano il test di respirazione profonda (DBT) e il test di posizione orizzontale (LST). La HRV è stata analizzata nel dominio del tempo e della frequenza per quantificare il tono del sistema nervoso autonomo al cuore. Le misure del dominio del tempo includevano la deviazione standard degli intervalli R-R normali (SDNN) e la radice quadrata delle differenze quadratiche medie degli intervalli R-R successivi (RMSSD). Nel dominio della frequenza abbiamo misurato la potenza totale (TP), la potenza ad alta frequenza (HF), la potenza a bassa frequenza (LF) e il rapporto LF/HF. I test di riflesso cardiovascolare hanno mostrato un significativo deficit parasimpatico nelle donne preeclamptiche. Tra i parametri di HRV, il gruppo preeclamptico aveva valori più bassi di SDNN, RMSSD, TP, HF, e LF (ms2) e un valore più alto di LF in unità normalizzate insieme a un alto rapporto LF/HF rispetto ai controlli normotesi incinte e non incinte. Inoltre, le donne incinte normotese avevano valori più bassi di SDNN, TP e componente LF sia in potenza assoluta che in unità normalizzate rispetto alle donne non incinte. I risultati confermano che la gravidanza normale è associata a disturbi autonomici che si esagerano nello stato di preeclampsia.
1. Introduzione
La preeclampsia, una sindrome che colpisce dal 5% al 7% delle gravidanze, è caratterizzata da una nuova insorgenza di ipertensione e proteinuria che si sviluppa dopo 20 settimane di gestazione in una donna precedentemente normotesa e non proteinurica. È una causa significativa di morbilità e mortalità materna e fetale. Purtroppo, la fisiopatologia precisa di questo disturbo sfaccettato rimane elusiva. Studi precedenti hanno dimostrato che una funzione autonomica alterata può giocare un ruolo fondamentale nello sviluppo della preeclampsia. Anche se sono stati utilizzati diversi metodi per valutare il controllo cardiovascolare autonomo nella preeclampsia, i dati disponibili sono scarsi e forniscono informazioni contrastanti sullo stato delle funzioni autonomiche nella gravidanza preeclampica. Alcuni studi hanno dimostrato l’evidenza di un ruolo della disfunzione autonomica nella preeclampsia, ma lo studio di Eneroth e Storck non ha dimostrato alcuna differenza significativa tra le donne preeclamptiche e le donne incinte normotese per quanto riguarda i parametri del dominio della frequenza di HRV. Inoltre, il ruolo delle due divisioni del sistema nervoso autonomo nella preeclampsia rimane controverso con uno studio che ha trovato un aumento dell’attività simpatica nella preeclampsia, mentre un’altra indagine l’ha descritta come uno stato di iperattività simpatica con diminuzione del controllo parasimpatico della frequenza cardiaca. La valutazione delle funzioni autonomiche cardiache può essere fatta attraverso la combinazione di test dei riflessi cardiovascolari e della variabilità della frequenza cardiaca (HRV). Entrambi questi test sono quantitativi, riproducibili, non invasivi e sicuri con un rischio minimo, se presente, per la madre e il feto. La HRV è una misura del tono autonomo cardiaco e i test di riflesso cardiovascolare misurano i cambiamenti riflessi nella frequenza cardiaca e nella pressione sanguigna in risposta a stimoli standardizzati e quindi valutano la reattività cardiovascolare allo stress. La combinazione dei test HRV e dei riflessi cardiovascolari può fornire una valutazione ampia e completa delle funzioni autonomiche cardiache. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, non c’è stato alcuno studio precedente che abbia utilizzato la combinazione di HRV e test di riflesso cardiovascolare autonomo per la valutazione delle funzioni autonomiche nella preeclampsia. La presente indagine è stata quindi progettata per chiarire l’entità e il modello di disfunzione autonomica nella preeclampsia utilizzando sia HRV che i test convenzionali di riflesso cardiovascolare e per confrontare questi indici cardiovascolari con quelli in femmine gravide e non gravide normali. Nei test di riflesso cardiovascolare, abbiamo valutato la funzione cardiovagale misurando la risposta della frequenza cardiaca alla respirazione profonda e in piedi, mentre la risposta della pressione sanguigna in piedi è stata misurata come indice della funzione adrenergica. I risultati del presente studio possono portare ad una migliore comprensione della regolazione cardiovascolare nella preeclampsia e possono eventualmente determinare se i test autonomici potrebbero essere utili per distinguere la gravidanza normale da quella ipertesa e se potrebbero essere rilevanti nell’identificazione precoce delle pazienti con un rischio aumentato per la preeclampsia in modo da poter fornire le migliori cure prenatali sia per la madre che per il suo bambino.
2. Metodi
2.1. Soggetti
Le partecipanti allo studio includevano 120 donne: 40 donne con preeclampsia, 40 donne incinte normotese che corrispondevano alle donne preeclamptiche per quanto riguarda l’età, il periodo di gestazione e l’indice di massa corporea, e 40 donne sane non incinte di età simile. La preeclampsia è stata definita come la comparsa di ipertensione (pressione sanguigna sistolica ≥140 mm Hg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mm Hg) dopo 20 settimane di gestazione in una donna che prima era normotesa, e proteinuria (presenza di 300 mg o più di proteine in un campione di urina di 24 ore o ≥ 2+ sul dipstick). I criteri di esclusione erano la gravidanza multipla, il diabete mellito, l’ipertensione cronica, le malattie epatiche, i disturbi della tiroide, le malattie autoimmuni, le malattie renali e le condizioni infiammatorie. Tutte le donne incinte sono state reclutate dalla clinica prenatale del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, VMMC & Safdarjung Hospital e i controlli sani non incinte sono stati selezionati a caso tra il personale dell’ospedale. I test di funzione cardiaca autonoma sono stati effettuati nel Dipartimento di Fisiologia, VMMC & Safdarjung Hospital, New Delhi, India.
2.2. Disegno dello studio
Lo studio ha ricevuto l’autorizzazione etica dal Comitato Etico Istituzionale del VMMC e dell’Ospedale Safdarjung, Nuova Delhi, India. Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto per la loro partecipazione allo studio. Il giorno del test, è stata ottenuta un’anamnesi dettagliata insieme a variabili demografiche e antropometriche. I test della funzione cardiaca autonoma comprendevano test dei riflessi cardiovascolari e analisi della variabilità della frequenza cardiaca. I test sono stati eseguiti al mattino dopo 10 minuti di riposo supino in una stanza tranquilla con una temperatura compresa tra 22°C e 24°C. I soggetti sono stati istruiti ad evitare tè o caffeina 12 ore prima del test e sono stati invitati a presentarsi in laboratorio almeno 2 ore dopo una colazione leggera. Prima della registrazione, la pressione sanguigna a riposo e la frequenza cardiaca sono state misurate in una comoda posizione supina.
2.2.1. Variabilità della frequenza cardiaca (HRV)
I parametri HRV sono stati derivati da registrazioni di 5 minuti di elettrocardiogramma (ECG) nella configurazione della pista II in posizione supina utilizzando il sistema di acquisizione dati Powerlab, AD Instruments. Ai soggetti è stato chiesto di rilassarsi, respirare normalmente e di non muoversi, parlare o dormire durante la procedura. Le misure nel dominio del tempo includevano SDNN e RMSSD, entrambi espressi in millisecondi (ms). Gli indici HRV nel dominio della frequenza sono stati calcolati utilizzando la trasformata veloce di Fourier e comprendevano la potenza a frequenza molto bassa (VLF), la potenza a bassa frequenza (LF) (0,04-0,15 Hz), la potenza ad alta frequenza (HF) (0,15-0,4Hz) e la potenza totale (TP). La misurazione di TP, VLF, LF e HF è stata effettuata in unità assolute espresse in ms2. Tuttavia, LF e HF sono stati misurati anche in unità normalizzate (nu), che rappresentano il valore relativo di ogni componente di potenza in proporzione alla potenza totale meno la componente VLF. La normalizzazione riduce l’effetto delle variazioni della potenza totale sui valori delle componenti LF e HF e rappresenta il comportamento equilibrato di due divisioni dell’innervazione autonoma. Il rapporto tra la potenza LF e HF è stato calcolato anche come misura dell’equilibrio simpatico-ovagale. SDNN è una misura dell’attività simpatica e parasimpatica combinata, e RMSSD rappresenta l’attività parasimpatica. Nel dominio della frequenza, la potenza LF indica una miscela di azione delle componenti simpatiche e parasimpatiche sulla frequenza cardiaca con una predominanza di quelle simpatiche, mentre la potenza HF riflette la modulazione parasimpatica della frequenza cardiaca. Test dei riflessi autonomi cardiovascolari
I test dei riflessi cardiovascolari includevano il test di respirazione profonda e il test da sdraiati a in piedi. La risposta della frequenza cardiaca alla respirazione profonda (frequenza cardiaca delta ed espirazione: rapporto di ispirazione) e alla posizione eretta (rapporto 30:15) riflette la modulazione parasimpatica mentre la risposta della pressione sanguigna sistolica alla posizione eretta è stata usata come misura della funzione simpatica. Durante i test, ECG in piombo II oltre a stetografiche tracciati respiratori sono stati ottenuti su studente Physiograph, per il monitoraggio della frequenza cardiaca e la respirazione, rispettivamente, e automatizzato della pressione sanguigna (BP) di monitoraggio è stato fatto utilizzando il dispositivo Omron. Breve procedura dei test riflessi è la seguente.
Test di respirazione profonda (DBT): il paziente sedeva tranquillamente e veniva istruito a respirare dolcemente, lentamente e profondamente a 6 respiri/min. (5 secondi di inspirazione e 5 secondi di espirazione), un ritmo che produce la massima variazione della frequenza cardiaca. La frequenza cardiaca è stata misurata dall’ECG. La frequenza cardiaca delta era la differenza tra la frequenza cardiaca massima e quella minima durante l’inspirazione e l’espirazione, in media per 6 cicli. E: I ratio era il rapporto tra l’intervallo R-R più lungo durante l’espirazione e l’intervallo R-R più breve durante l’inspirazione, in media su 6 cicli.
Lying to standing test (LST): sono state registrate le risposte della frequenza cardiaca e della BP alla posizione eretta. Il soggetto è stato istruito a stare in piedi entro 3 s e la pressione e la frequenza cardiaca sono state registrate al basale e a 0,5, 1, 2 e 4 minuti dopo la posizione eretta. Il rapporto 30:15 è stato calcolato come il rapporto tra l’intervallo R-R più lungo al o intorno al 30° battito e l’intervallo R-R più corto al o intorno al 15° battito. La differenza tra la pressione sanguigna sistolica (SBP) a riposo e la SBP più bassa dopo la posizione eretta è stata registrata.
2.3. Analisi statistica
L’analisi statistica è stata eseguita dal programma SPSS per Windows, versione 17.0. Le variabili continue sono presentate come media ± SD, e le variabili categoriche sono presentate come numeri assoluti e percentuali. I dati sono stati controllati per la normalità prima dell’analisi statistica usando il test di Shapiro-Wilk. Le variabili continue normalmente distribuite sono state confrontate usando l’ANOVA. Se il valore F era significativo e la varianza era omogenea, il test di confronto multiplo Tukey è stato utilizzato per valutare le differenze tra i singoli gruppi; altrimenti, è stato utilizzato il test T2 di Tamhane. Il test di Kruskal Wallis è stato usato per quelle variabili che non erano normalmente distribuite e ulteriori confronti sono stati fatti usando il test Mann-Whitney U. Le variabili categoriche sono state analizzate usando il test del chi quadro. Per tutti i test statistici, un valore p inferiore a 0,05 è stato preso per indicare una differenza significativa.
3. Risultati
La tabella 1 mostra le caratteristiche di base dei soggetti dello studio. I tre gruppi erano ben assortiti per quanto riguarda l’età. Inoltre, il gruppo preeclamptico non differiva significativamente dalle donne incinte normotese per quanto riguarda il periodo di gestazione e l’indice di massa corporea. Tuttavia, le donne con preeclampsia avevano un BMI significativamente più alto rispetto alle donne non incinte. Come previsto, i valori della pressione sanguigna sistolica e diastolica e la frequenza cardiaca erano significativamente più alti nel gruppo della preeclampsia rispetto alle donne incinte e non incinte normotese.
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Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
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Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).
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Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. L’analisi spettrale ha mostrato valori significativamente più bassi di potenza totale (TP), HF (ms2), LF (ms2) HF (nu), e valori più elevati di LF nu e LF / HF rapporto nel gruppo preeclampsia rispetto alla gravidanza normotensiva così come il gruppo non incinta. Inoltre, le donne incinte normotese hanno mostrato significativamente meno TP, LF (ms2) e LF (nu) rispetto alle donne non incinte (Figure 3 e 4).
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Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.
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Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; 30:15 ratio, immediate heart rate response to standing; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
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4. Discussion
Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. Il presente studio ha dimostrato un significativo deficit parasimpatico, iperattività simpatica e squilibrio simpatico-ovagale nelle donne preeclamptiche rispetto alle gravide normotese e ai controlli non gravidi. Diminuzione parasimpatica è evidente dai valori significativamente più bassi di RMSSD, HF (ms2), e HF (nu) nel gruppo preeclamptic. L’aumento di LF (nu) indica una maggiore influenza simpatica, mentre un più alto rapporto LF/HF indica lo squilibrio simpatico-ovagale, contribuito dalla dominanza simpatica e dal ritiro vagale nelle donne con preeclampsia. I risultati dei test di riflesso cardiovascolare hanno dimostrato un ridotto parasimpatico con un controllo simpatico comparabile della frequenza cardiaca nelle donne preeclamptiche rispetto agli altri due gruppi. I tre gruppi erano ben abbinati per età e non c’era alcuna differenza di BMI e periodo di gestazione tra i due gruppi in gravidanza, riducendo così al minimo gli effetti di questi fattori confondenti.
I nostri risultati di HRV sono coerenti con alcuni degli studi precedenti sul campo. Lo studio di Yang et al. ha dimostrato un valore più basso di HF e un rapporto LF/HF più alto nelle donne preeclamptiche rispetto alle normali donne incinte e non incinte. D’altra parte, ci sono stati studi che hanno avuto risultati in contrasto con i nostri risultati, come quello di Eneroth e Storck, che ha osservato significativamente più lunghi intervalli NN ma valori comparabili dei parametri del dominio della frequenza di HRV in pazienti con preeclampsia. Inoltre, lo studio di Weber et al. ha dimostrato un aumento di HRV e valori più elevati di SDNN e RMSSD in donne con preeclampsia tardiva ma non precoce rispetto ai controlli sani. Gli autori hanno suggerito un migliore adattamento mediato dal sistema nervoso autonomo nella preeclampsia ad esordio tardivo. I risultati discrepanti dei due studi di cui sopra potrebbero essere attribuiti alla dimensione relativamente piccola del campione impiegato in questi studi. Inoltre, Eneroth e Storck hanno valutato l’HRV tramite monitoraggio ECG Holter di 24 ore.
Le donne incinte normotese del nostro studio hanno dimostrato valori significativamente più bassi di SDNN, TP, LF (nu) e LF (ms2) rispetto alle donne non incinte. La riduzione di SDNN e TP significa una riduzione del HRV generale e i punti LF bassi per una ridotta modulazione simpatica della frequenza cardiaca. Questi risultati sono coerenti con i risultati di Stein et al. e Ekholm et al. ma non con Greenwood et al. che hanno riportato un aumento della produzione simpatica centrale nella gravidanza normale. I risultati divergenti potrebbero essere dovuti alla variazione nella metodologia, poiché lo studio di Greenwood et al. ha misurato l’attività del nervo simpatico muscolare tramite microneurografia, mentre noi abbiamo valutato il tono simpatico a riposo tramite l’analisi della HRV. Per quanto riguarda i test di riflesso cardiovascolare, il nostro studio ha mostrato una riduzione significativa del parasimpatico ma nessuna differenza nella modulazione simpatica della frequenza cardiaca nelle donne preeclamptiche rispetto agli altri due gruppi. Pertanto, le pazienti preeclamptiche del nostro studio hanno mostrato un ridotto tono vagale e un aumento dell’impulso simpatico a riposo e un’ulteriore risposta parasimpatica smussata a stimoli stressanti.
Come componente neurale è un importante determinante del tono muscolare liscio vascolare periferico, iperattività simpatica, come osservato nel nostro studio, può essere un importante fattore che contribuisce allo sviluppo di ipertensione e ipoperfusione in preeclampsia. Oltre all’iperattività simpatica, la riduzione del controllo cardiaco parasimpatico contribuisce anche in modo significativo alla fisiopatologia della preeclampsia, come è stato segnalato che le donne del gruppo di età riproduttiva hanno una regolazione parasimpatica predominante che svolge un ruolo cruciale nel reset normativo legato alla gravidanza, fornendo protezione alla gravidanza sana. Con una ridotta innervazione parasimpatica, questo input protettivo non c’è più e, inoltre, una maggiore spinta simpatica aumenta il tono vasocostrittore, inducendo così un aumento sostenuto della pressione sanguigna. Sulla base dei risultati del presente studio non possiamo commentare in modo conclusivo la possibile ragione dello squilibrio autonomico nella preeclampsia, ma possiamo solo speculare sulla base di studi precedenti. Una possibile ragione può essere che, nella preeclampsia, l’ipossia intermittente associata alla respirazione disritmica e la conseguente desincronizzazione cardiopolmonare si traduce in attivazione simpatica, diminuendo significativamente l’equilibrio vagale. Un’altra ipotesi afferma che, nella preeclampsia, la continua eccitazione del centro simpatico è il risultato dell’ingrossamento dell’utero gravido.
Qualunque sia la ragione della disfunzione autonomica, la preeclampsia può essere associata a gravi conseguenze, aumentando sia la mortalità materna che la morbilità fetale. Le donne preeclamptiche possono essere predisposte alla malattia cardiovascolare prematura, e i bambini da gravidanze preeclamptiche possono avere un rischio maggiore di ictus, malattia coronarica e sindrome metabolica in età avanzata. Pertanto diventa imperativo gestire efficacemente la preeclampsia. La valutazione non invasiva delle funzioni autonomiche nella prima parte della gravidanza potrebbe essere di aiuto nella previsione, nella diagnosi tempestiva e nella gestione efficace della preeclampsia, riducendo così i rischi di effetti collaterali e danni agli organi finali in queste pazienti.
Il presente studio ha alcune limitazioni che devono essere menzionate. In primo luogo non abbiamo misurato le catecolamine nel siero o altri metodi per la valutazione dell’attività autonomica. In secondo luogo, l’analisi HRV nel nostro studio si basa su una registrazione ECG di 5 minuti. Anche se si tratta di una registrazione di breve durata, ma è raccomandata dalla Task Force della Società Europea di Cardiologia e dalla Società Nord Americana di Pacing ed Elettrofisiologia. Inoltre, i test HRV e i riflessi cardiovascolari utilizzati nel nostro studio sono misure non invasive, ben stabilite, convalidate e prive di rischi dello stato autonomo. Infine, non abbiamo registrato la frequenza respiratoria durante le misurazioni HRV; tuttavia, prima della registrazione i soggetti sono stati istruiti a respirare normalmente e durante la registrazione la respirazione è stata monitorata tramite ispezione diretta.
5. Conclusione
I risultati del nostro studio dimostrano una riduzione della modulazione autonomica vagale e un aumento della modulazione autonomica simpatica nella preeclampsia. Inoltre, abbiamo osservato una riduzione dell’HRV generale nelle donne incinte normotese del nostro studio, indicando così che anche una gravidanza normale senza complicazioni è associata a un impatto significativamente alterato sul controllo cardiovascolare autonomo. Il nostro studio rafforza l’idea che la misurazione del tono autonomo a riposo tramite HRV e la reattività a stimoli stressanti, tramite test di riflesso cardiovascolare, può essere rilevante per lo screening precoce della preeclampsia, nonché per il follow-up clinico delle pazienti che sono note per avere la preeclampsia. I test dei riflessi cardiovascolari e la HRV sono misure sicure e non invasive delle funzioni autonomiche e questi test hanno una sensibilità sufficiente per rilevare anche la disautonomia subclinica. I test dei riflessi sono lunghi e richiedono una notevole collaborazione da parte del paziente. Tuttavia, l’analisi HRV è uno strumento diagnostico affidabile e facile da usare per la disfunzione autonomica.