Ventilazione in posizione prona rispetto a quella supina in pazienti adulti con sindrome da stress respiratorio acuto: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Abstract

Lo scopo di questa meta-analisi era quello di confrontare l’efficacia e la sicurezza della ventilazione in posizione prona rispetto a quella in posizione supina nei pazienti adulti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). I database elettronici di PubMed, Embase e Cochrane Library sono stati sistematicamente ricercati dal loro inizio fino a settembre 2020. I rischi relativi (RR) e le differenze medie ponderate (WMD) con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI) sono stati impiegati per calcolare i risultati aggregati utilizzando i modelli a effetti casuali. Dodici studi randomizzati controllati che avevano reclutato un totale di 2264 adulti con ARDS sono stati selezionati per la meta-analisi finale. Il rischio di mortalità nei pazienti che hanno ricevuto la ventilazione in posizione prona era inferiore del 13% rispetto a quelli che hanno ricevuto la ventilazione supina, ma questo effetto non era statisticamente significativo (RR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,00; = 0,055). Non ci sono state differenze significative tra la ventilazione in posizione prona e quella in posizione supina sulla durata della ventilazione meccanica (WMD: -0,22; = 0,883) o dei soggiorni in ICU (WMD: -0,39; = 0,738). I RR raggruppati indicano che i pazienti che hanno ricevuto la ventilazione in posizione prona hanno avuto una maggiore incidenza di punteggi di pressione (RR: 1,23; = 0,003), spostamento di un tubo toracotomico (RR: 3,14; = 0,047), e ostruzione del tubo endotracheale (RR: 2,45; = 0,001). I risultati hanno indicato che il posizionamento prono durante la ventilazione potrebbe avere un effetto benefico sulla mortalità, anche se l’incidenza di diversi eventi avversi era significativamente aumentata per questi pazienti.

1. Introduzione

La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è un grave disturbo nei pazienti critici, caratterizzato da barriere endoteliali danneggiate, epitelio alveolare anomalo, permeabilità vascolare polmonare ed edema polmonare ricco di proteine. La mortalità dell’ARDS rimane alta, e il tasso di mortalità raggruppato nella nostra meta-analisi era del 43%, variando dal 26% al 58%. La mortalità dell’ARDS grave supera il 60%, anche se sono state impiegate strategie di ventilazione a basso volume e bassa pressione per ridurre il danno polmonare indotto dal ventilatore. Pertanto, gli sforzi per limitare il danno polmonare meccanico durante la ventilazione invasiva sono ampiamente utilizzati per migliorare la sopravvivenza nei pazienti con ARDS.

La ventilazione in posizione prona è stata adottata nei pazienti con ARDS al fine di migliorare l’ossigenazione e il reclutamento polmonare. I meccanismi comprendono una migliore corrispondenza ventilazione-perfusione, il volume polmonare di fine espirazione e il danno polmonare indotto dal ventilatore. Sono stati condotti numerosi studi randomizzati controllati (RCT) che confrontano la ventilazione in posizione prona con quella in posizione supina, e i risultati sono diversi. Rimane l’incertezza sulle differenze di efficacia e sicurezza del posizionamento prono rispetto a quello supino nella ventilazione degli adulti con ARDS. Pertanto, questa meta-analisi, basata su RCT pubblicati, è stata effettuata per valutare l’efficacia e la sicurezza della ventilazione in posizione prona rispetto a quella supina nei pazienti con ARDS.

2. Materiali e metodi

2.1. Fonti di dati, strategia di ricerca e criteri di selezione

Questo studio è stato eseguito in accordo con il Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) Statement. Gli RCT che indagano l’efficacia e la sicurezza della ventilazione in posizione prona rispetto a quella supina nei pazienti con ARDS erano ammissibili per questa meta-analisi. PubMed, Embase e la Cochrane Library sono stati ricercati dal loro inizio fino a settembre 2020, e i seguenti termini di ricerca sono stati combinati da AND o OR: postura del corpo, posizione del corpo, posizione prona, posizionamento prona, ARDS, insufficienza respiratoria e lesioni polmonari. Gli elenchi di riferimento degli studi recuperati sono stati anche rivisti manualmente per identificare eventuali studi nuovi o aggiuntivi.

Due autori hanno condotto in modo indipendente la selezione degli studi, ed eventuali conflitti sono stati risolti tramite discussione fino a raggiungere un consenso. I criteri di inclusione includevano: (1) pazienti, adulti con ARDS; (2) intervento, posizione prona; (3) controllo, posizione supina; (4) risultati, risultati di efficacia tra cui la mortalità, la durata della ventilazione meccanica e la permanenza in ICU, e i risultati di sicurezza, tra cui qualsiasi evento avverso riportato ≥ 2 studi; e (5) disegno dello studio: RCT.

2.2. Raccolta dei dati e valutazione della qualità

L’estrazione dei dati e la valutazione della qualità sono state effettuate da due autori, e qualsiasi disaccordo è stato risolto da un ulteriore autore. Le variabili raccolte includevano: cognome del primo autore, anno di pubblicazione, paese, dimensione del campione, età media, percentuale di pazienti maschi, pressione parziale media dell’ossigeno arterioso (PaO2), concentrazione frazionata dell’ossigeno inspirato (FIO2), pressione positiva media di fine espirazione (PEEP), FIO2 media, durata dell’ARDS, durata della posizione prona, ventilazione polmonare protettiva e risultati riportati. La scala Jadad, prendendo in considerazione la randomizzazione, la cecità, l’occultamento dell’assegnazione, i ritiri e i dropout, e l’uso dell’analisi intention-to-treat, è stata applicata per valutare la qualità degli studi inclusi. I punteggi della scala Jadad variavano da 0 a 7; gli studi con un punteggio ≥5 sono stati definiti di alta qualità.

2.3. Analisi statistica

L’efficacia del trattamento della ventilazione in posizione prona rispetto a quella in posizione supina sono stati assegnati come dati dicotomici e continui, e i rischi relativi (RR) e le differenze medie ponderate (WMD) con gli intervalli di confidenza al 95% (CI) sono stati calcolati prima di raggruppare i dati. Le stime degli effetti raggruppati sono state calcolate e applicate al modello a effetti casuali (metodo DerSimonian-Laird). I test di eterogeneità sono stati condotti utilizzando I2 e la statistica Q, e I2 ≥ 50,0% o < 0,10 è stato considerato come eterogeneità significativa. Le analisi di sensibilità per la mortalità, la durata della ventilazione meccanica e la permanenza in terapia intensiva sono state condotte per valutare la robustezza dei risultati raggruppati. Le analisi dei sottogruppi per la mortalità sono state poi eseguite secondo la dimensione del campione, l’età media, la percentuale maschile, la durata dell’intervento, la ventilazione polmonare protettiva e la qualità dello studio. Le differenze tra i sottogruppi sono state valutate utilizzando il test P di interazione. Un funnel plot, il test di Egger e il test di Begg sono stati utilizzati per valutare i bias di pubblicazione per la mortalità. Tutti gli effetti raggruppati sono stati determinati utilizzando il test Z, e a due lati < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Il software STATA è stato utilizzato per tutte le analisi statistiche in questo studio (versione 12.0, Stata Corporation, College Station, TX, USA).

3. Risultati e discussione

3.1. Ricerca della letteratura

Un totale di 363 studi sono stati identificati dalla ricerca iniziale nel database elettronico, e 183 studi sono rimasti dopo la rimozione delle pubblicazioni duplicate. Successivamente, 155 studi sono stati ulteriormente esclusi perché gli argomenti di ricerca non erano rilevanti. I restanti 28 studi sono stati recuperati per la valutazione del testo completo, e 12 RCT sono stati selezionati per le analisi finali. La revisione delle liste di riferimento degli studi recuperati ha prodotto 23 studi potenzialmente inclusi, ma nessun nuovo studio ha soddisfatto i criteri di inclusione (Figura 1).

Figura 1

Flow diagram della ricerca della letteratura e della selezione degli studi.

3.2. Caratteristiche degli studi

La tabella 1 riassume le caratteristiche degli studi e dei pazienti. Complessivamente, un totale di 2264 adulti con ARDS provenienti da 12 RCT sono stati inclusi in questo studio, e le dimensioni del campione variavano da 16 a 791. Otto RCT sono stati condotti in un solo paese, mentre quattro erano studi multicentrici condotti in due paesi. L’età media dei pazienti dei singoli studi variava da 41,4 a 64,5 anni, e la frazione maschile dei pazienti variava dal 37,5% all’87,5%. Sei RCT hanno incluso pazienti che hanno ricevuto la ventilazione polmonare protettiva, e i restanti sei studi hanno incluso pazienti che non hanno ricevuto la ventilazione polmonare protettiva. Seven of the included trials were of high quality (two studies had Jadad scores of 6, and five studies had Jadad scores of 5), and the remaining five trials were of low quality (three studies had Jadad scores of 4, one study had a score of 3, and the remaining study had a score of 2).

3.3. Mortalità

Gli effetti della ventilazione in posizione prona rispetto a quella supina sul rischio di mortalità sono stati riportati in 11 RCT. I risultati raggruppati suggeriscono che il rischio di mortalità è stato ridotto del 13% per la ventilazione in posizione prona rispetto a quella in posizione supina, anche se questo rischio ridotto non era statisticamente significativo (RR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,00; = 0,055; Figura 2). Il test di eterogeneità ha indicato un’eterogeneità potenzialmente significativa (I2 = 40,5; = 0,079). L’analisi di sensibilità ha indicato che il posizionamento prono rispetto a quello supino potrebbe essere associato a un minor rischio di mortalità nei pazienti con ARDS quando si esclude il trial condotto da Gattinoni et al. o Guérin et al. (Tabella 2). Subgroup analyses indicated that prone versus supine positioning was associated with lower risk of mortality if the mean age of patients was <60.0 years, the percentage of male patients was <70.0%, or intervention was used as protective lung ventilation (Table 3). Finally, the interaction P test indicated that the treatment effect of prone versus supine positioning on mortality could be affected by the percentage of male patients ( = 0.001), and whether used as protective lung ventilation ( = 0.012).

Figure 2

Prone versus supine position ventilation on the risk of mortality.

3.4. Durata della ventilazione meccanica e soggiorni in terapia intensiva

Il numero di studi disponibili per la durata della ventilazione meccanica e i soggiorni in terapia intensiva erano rispettivamente sei (7 coorti) e sei (7 coorti). Non sono state rilevate differenze significative tra il posizionamento prono e quello supino sulla durata della ventilazione meccanica (WMD: -0,22; 95% CI: -3,14 a 2,70; = 0,883; Figura 3) o sui soggiorni in terapia intensiva (WMD: -0,39; 95% CI: -2,70 a 1,91; = 0,738; Figura 4). C’era una significativa eterogeneità per la durata della ventilazione meccanica (I2 = 91,8; < 0,001), mentre un’eterogeneità insignificante è stata rilevata per i soggiorni in terapia intensiva (I2 = 43,5; = 0,101). Le analisi di sensibilità hanno indicato che la posizione prona rispetto a quella supina potrebbe essere associata a una minore durata della ventilazione meccanica e a una maggiore permanenza in terapia intensiva (Figure 5 e 6).

Figura 3

Ventilazione in posizione prona rispetto a quella supina sulla durata della ventilazione meccanica.

Figure 4

Prone versus supine position ventilation on ICU stays.

Figure 5

Sensitivity for duration of mechanical ventilation.

Figure 6

Sensitivity for ICU stays.

3.5. Adverse Events

The risks of adverse events between prone and supine positioning are summarized in Table 4. Overall, patients that received prone position ventilation were associated with greater risk of pressure scores (RR: 1.23; 95% CI: 1.07–1.42; = 0.003), displacement of a thoracotomy tube (RR: 3.14; 95% CI: 1.02–9.69; = 0.047), and endotracheal tube obstruction (RR: 2.45; 95% CI: 1.42–4.24; = 0.001) than those received supine position ventilation. No significant differences between prone and supine positioning were observed for the risks of displacement of tracheal tube (RR: 1.35; 95% CI: 0.47–3.84; = 0.579), unplanned extubation (RR: 1.02; 95% CI: 0.73–1.43; = 0.906), selective intubation (RR: 2.64; 95% CI: 0.26–26.73; = 0.411), loss of venous access (RR: 1.52; 95% CI: 0.22–10.26; = 0.669), hemoptysis (RR: 0.85; 95% CI: 0.35–2.05; = 0.717), cardiac arrest (RR: 0.71; 95% CI: 0.40–1.26; = 0.245), pneumothorax (RR: 0.86; 95% CI: 0.58–1.29; = 0.471), and ventilator-associated pneumonia (RR: 1.34; 95% CI: 0.65–2.76; = 0.427).

3.6. Publication Bias

Publication bias for mortality was assessed by funnel plots, Egger’s test, and Begg’s test, and the results suggest potential publication bias for mortality ( value for Egger’s test: 0.076; value for Begg’s test: 0.276; Figure 7). The conclusions were not changed after adjustment for publication bias by using the trim and fill method (RR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; = 0.054; Figure 8) .

Figure 7

Funnel plot for mortality.

Figure 8

Trim and fill method for mortality.

4. Discussione

La ventilazione meccanica è ampiamente utilizzata per migliorare l’ossigenazione e ridurre gli effetti nocivi nei pazienti con ARDS, anche se non è chiaro se il posizionamento prono durante la ventilazione possa migliorare gli endpoint clinici rispetto al posizionamento supino. Diversi studi precedenti hanno suggerito che i futuri RCT dovrebbero essere condotti con campioni di dimensioni maggiori, e l’attuale meta-analisi rappresenta la migliore evidenza attuale per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza del posizionamento prono rispetto a quello supino nella ventilazione meccanica dei pazienti con ARDS. Queste analisi quantitative contenevano 2264 adulti con ARDS in un’ampia gamma di caratteristiche dei pazienti. I nostri risultati indicano che i pazienti con ARDS sottoposti a ventilazione con posizionamento prono potrebbero avere un rischio di mortalità inferiore, una durata più breve della ventilazione meccanica e una permanenza più lunga in terapia intensiva, anche se le stime degli effetti aggregati non suggeriscono differenze significative tra i gruppi. Inoltre, il rischio di punteggi di pressione, lo spostamento di un tubo toracotomico e l’ostruzione del tubo endotracheale sono stati significativamente aumentati nei pazienti con ARDS sottoposti a posizionamento prono. Infine, l’efficacia del trattamento del posizionamento in posizione prona rispetto a quello in posizione supina sul rischio di mortalità potrebbe essere influenzata dalla percentuale maschile e dall’utilizzo o meno della ventilazione polmonare protettiva.

Una meta-analisi condotta da Alsaghir e Martin conteneva cinque studi e ha rilevato che il posizionamento in posizione prona non ha prodotto benefici aggiuntivi per quanto riguarda la mortalità, mentre ha migliorato l’ossigenazione rispetto al posizionamento in posizione supina. Inoltre, il posizionamento in posizione prona potrebbe essere associato a un minor rischio di mortalità per i pazienti con una maggiore gravità della malattia. Una meta-analisi condotta da Sud et al. ha coinvolto 9 RCT e ha trovato che la ventilazione prona era associata a un rischio ridotto di mortalità nei pazienti con ipossiemia grave. Nel 2014, hanno aggiornato questo studio e contenuto 11 RCT. Essi sottolineano che il posizionamento prono potrebbe migliorare la mortalità per i pazienti ARDS che hanno ricevuto la ventilazione polmonare protettiva. Uno studio di Hu et al. ha incluso 9 RCT e ha suggerito che il posizionamento prono rispetto a quello supino è stato associato a un minor rischio di mortalità nei pazienti con ARDS grave, alti livelli di PEEP, o che hanno ricevuto il posizionamento prono a lungo termine. Quella meta-analisi di 11 RCT ha indicato che la ventilazione in posizione prona ha ridotto significativamente il rischio di mortalità nei pazienti con ARDS grave o nei pazienti che hanno ricevuto una durata sufficiente del posizionamento prona. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto il posizionamento in posizione prona potrebbero avere un aumento del rischio di ulcere da pressione e problemi alle vie aeree principali. Mora-Arteaga et al. hanno identificato 7 RCT e hanno scoperto che la ventilazione in posizione prona potrebbe diminuire il rischio di mortalità per i pazienti con basso volume corrente, pronazione prolungata, a partire dalle prime 48 ore di evoluzione della malattia, e grave ipossiemia. Munshi et al. hanno condotto una meta-analisi di 8 RCT e hanno scoperto che la posizione prona è associata a un minor rischio di mortalità tra i pazienti con ARDS da moderata a grave, o che hanno applicato la posizione prona per almeno 12 ore al giorno. Tuttavia, le limitazioni di questi studi includevano diversi altri risultati di efficacia e sicurezza non sono stati calcolati, o non sono state presentate analisi di sottogruppi per il rischio di mortalità secondo altre caratteristiche dei pazienti. Pertanto, la presente revisione sistematica e meta-analisi è stata condotta per valutare l’efficacia e la sicurezza del posizionamento prono rispetto a quello supino per i pazienti con ARDS.

I risultati sintetici indicano che il posizionamento prono rispetto a quello supino non era associato al rischio di mortalità, anche se questa conclusione non era stabile e potrebbe essere stata influenzata da due studi individuali specifici. Inoltre, abbiamo notato che il posizionamento prono rispetto a quello supino era associato a un minor rischio di mortalità quando l’età media dei pazienti era <60,0 anni, la percentuale di pazienti maschi era <70,0%, o l’intervento era usato come ventilazione polmonare protettiva. Le ragioni potenziali per questo includevano (1) il posizionamento in posizione prona potrebbe diminuire il rischio di lesioni polmonari causate da forze di stress e deformazione; (2) l’ARDS grave è associata a un rischio eccessivo di lesioni polmonari da forze di taglio e deformazione a causa di un basso rapporto tra tessuti polmonari ben aerati e tessuti polmonari scarsamente aerati o non aerati; (3) l’efficacia del trattamento è maggiore nei pazienti con ARDS più giovani che in quelli anziani, il che potrebbe essere spiegato dalla differenza della gravità della malattia, che potrebbe influenzare la prognosi dei pazienti con ARDS; (4) il risultato delle analisi dei sottogruppi indica che gli effetti benefici sulla mortalità nelle donne potrebbero essere spiegati da fattori legati allo stile di vita e alla gravità della malattia, mentre questo risultato si basa sulla proporzione maschile, e questa analisi fornisce solo un risultato relativo; e (5) l’uso della ventilazione polmonare protettiva è stato associato a un rischio inferiore di lesioni polmonari attraverso la minimizzazione dei volumi corrente e l’ottimizzazione della PEEP.

I risultati aggregati di questo studio non indicano differenze significative tra il posizionamento prono e supino per la durata della ventilazione meccanica e la permanenza in terapia intensiva. Queste conclusioni non sono stabili e potrebbero essere alterate escludendo i singoli studi. Lo studio condotto da Taccone et al. ha indicato che la sopravvivenza dei pazienti che hanno ricevuto il posizionamento prono è stata significativamente più lunga per la durata della ventilazione meccanica rispetto al posizionamento supino, che potrebbe essere dovuto al fatto che i protocolli di ventilazione meccanica differivano tra gli studi inclusi. Inoltre, la durata della ventilazione meccanica e i soggiorni in terapia intensiva erano significativamente correlati alla gravità dell’ARDS, che potrebbe influenzare la prognosi dei pazienti con ARDS. Inoltre, l’eterogeneità tra gli studi inclusi per la durata della ventilazione meccanica, che potrebbe essere spiegata da varie caratteristiche e dallo stato di malattia dei pazienti inclusi. Gli eventi avversi sono anche riassunti tra il posizionamento prono e supino per i pazienti con ARDS. Abbiamo notato che il posizionamento in posizione prona era associato a un rischio maggiore di punteggi di pressione, spostamento di un tubo toracotomico e ostruzione del tubo endotracheale. Tuttavia, questi risultati erano basati su un piccolo numero di studi inclusi, e questo risultato deve essere verificato da un RCT su larga scala.

Vanno evidenziati diversi punti di forza di questo studio: (1) le distorsioni di selezione e relative ai confonditori erano più basse perché questa analisi era basata su RCT; (2) questo studio ha utilizzato un campione di grandi dimensioni, e i risultati sono più robusti dei singoli studi; e (3) sono state condotte analisi stratificate basate sulle caratteristiche dei pazienti, che ci permettono di ottenere risultati più esplorativi. Tuttavia, diverse limitazioni dovrebbero essere riconosciute: (1) è stata rilevata una sostanziale eterogeneità per diversi risultati, che non potevano essere interpretati in analisi di sottogruppo; (2) l’analisi di questo studio si è basata su articoli pubblicati, e non erano disponibili dati non pubblicati; e (3) non erano note le terapie di fondo per i pazienti con ARDS, che influenzano anche la prognosi dell’ARDS.

5. Conclusione

I risultati di questo studio indicano che il posizionamento prono potrebbe giocare un ruolo importante sul rischio di mortalità, soprattutto per i pazienti <60.0 anni, percentuale maschile <70.0%, o intervento utilizzato con ventilazione polmonare protettiva. Inoltre, non c’erano differenze significative tra la posizione prona e quella supina per la durata della ventilazione meccanica e la permanenza in terapia intensiva. I pazienti con ARDS che hanno ricevuto la ventilazione in posizione prona potrebbero subire un aumento del rischio di punteggi di pressione, spostamento di un tubo toracotomico e ostruzione del tubo endotracheale. Questi risultati dovrebbero essere verificati da ulteriori RCT su larga scala.

Data Availability

I dati utilizzati per sostenere i risultati di questo studio sono inclusi nell’articolo.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse relativi alla pubblicazione di questo articolo.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto dal 2017 Guangdong Medical Research Fund Project (sovvenzione n. A2017567) e 2020 Natural Science Foundation of Guangdong Province (sovvenzione n.2020A1515010383).