ミオイノシトールとD-Chiro-Inositolの併用療法はPCOS若年過体重女性の内分泌パラメータとインスリン抵抗性を改善する

概要

はじめに。 インスリン抵抗性と相関する過少または無排卵と高アンドロゲン症を特徴とする多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に罹患した若い過体重女性において、ミオイノシトール（MI）とD-チロイノシトール（DCI）を組み合わせた治療の効果を評価した。 方法 PCOS患者46名を登録し、無作為にA群とB群に分け、それぞれMIとDCIを40対1の割合で併用投与した。 AとBの2つのグループに無作為に割り振り、MIとDCIを40対1の割合で併用する群と、プラセボ（葉酸）を6ヶ月間投与する群に分けた。 そこで、治療前と治療後のFSH、LH、17-β-Estradiol、Sex Hormone Binding Globulin、androstenedione、free testosterone、dehydroepiandrosterone sulphate、HOMA index、空腹時グルコースとインスリンを解析した。 結果 MI＋DCI併用療法群のみ、LH、フリーテストステロン、空腹時インスリン、HOMA indexが統計的に有意に低下し、同じ患者において、17-β-Estradiolレベルが統計的に有意に上昇することが確認された。 結論 MI＋DCI併用療法は、若年肥満PCOS患者における内分泌・代謝パラメータの改善に有効である

1. はじめに

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は異質な症候群であり、生殖年齢の女性の数が増えており、3つの異なる要因に基づいて診断される。 無排卵、臨床的/生化学的な高アンドロゲン血症、多嚢胞性卵巣（超音波検査で各卵巣に直径 mm 以上の卵胞が 12 個以上あること、および/または卵巣容積の増加 (>10 mL) が認められること）です。 PCOSは、月経不順、不妊症、不安や抑うつなどの気分障害に悩まされる患者を多く見ます。 PCOSの病因はまだ不明であるが、インスリン抵抗性（IR）とそれに伴う高インスリン血症は、この症候群の肥満と痩せた女性の両方で、主要な引き金になると考えられている。 実際、IRによる高インスリン血症は、PCOS肥満女性の約80％、PCOS痩せ型女性の30〜40％に認められ、IRは独立しているが肥満によっても増悪することが示唆されており、後者は多因子性症候群と正の相関を示す増強因子と考えられている . PCOS患者では、インスリンシグナルの変化がIRを生じさせ、それが卵巣ステロイド形成の異常を引き起こすという仮説が立てられ、いくつかのインスリン感作性化合物がPCOSの安全かつ有効な長期治療薬として提案されている。 これらの薬剤の中で、メトホルミンは最も使用され、研究されている薬剤であるが、この分子は膨満感、吐き気、下痢などの胃腸の不快感を伴うことがほとんどであった。 ミオイノシトール（MI）やD-カイロイノシトール（DCI）といった2つのイノシトール立体異性体が、インスリンメディエーターとして働くという興味深い、有望な結果が得られている。 インスリンのセカンドメッセンジャーとして、これらの分子は異なる組織のインスリン感受性を高め、代謝および排卵機能を改善することに関与している。 特に、DCIは低用量で、典型的なインスリン標的組織のインスリン感受性を正常に戻し、循環インスリンとアンドロゲンを減少させ、排卵頻度を高めることを誘導する。 一方、MIは、主に卵巣レベルでその有益な効果を発揮し、インスリンパターンを増強するとともに、ステロイド生成を含む多くの卵巣機能に直接作用することが知られている。 一部の著者は、PCOS患者であるIRの女性は、卵巣においてMI/DCI比の不均衡を呈し、DCIの過剰産生をもたらし、ひいてはMIの欠乏をもたらすと仮定し、これが過剰なアンドロゲン生合成の説明になると考えた。 他の著者は、PCOS患者におけるアンドロゲンレベルの上昇は、MI/DCIの低下と関連している可能性があると提唱しています。 最近の研究では、Faccinettiらが、生理的なMI/DCI比は40 : この知見と両立体異性体の特異的挙動に基づき、我々は、MIとDCIを40 :

2.方法

2.1. 患者および研究デザイン

この無作為化対照試験は、ロッテルダム基準によるPCOSに罹患した46人の肥満女性を登録した。 すべての女性は、ピサ大学の臨床実験医学科に登録されました。 糖尿病患者、喫煙者、アルコール常用者は対象から除外された。 ベースライン時、A群とB群に有意差はなかった。 A群では，21名の女性がMI＋DCI併用療法を40 : A群では，21名の女性に，MI 550 mg，DCI 13.8 mg，葉酸200 μgを含むソフトゲルカプセル（INOFOLIC® COMBI，LO.LI.PHARMA） を，40 : 1（体内での両異性体の生理的比率）の比率で，1日2回，MIとDCIの併用投与を行った。 25人の女性からなるBグループは、プラセボと同量の葉酸（200μg）を1日2回投与した。 治療は6ヶ月間行われた。 試験開始時、患者は全員月経周期の卵胞期にあった。

2.2. 研究の測定

すべての患者は、ベースラインとMI + DCI関連またはプラセボによる6ヶ月の治療後に、FSH、LH、17-β-Estradiol（E）、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、アンドロステンジオン、自由テストステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（DHEAS）レベルについて評価された。 FSHとLHの血清レベルは免疫酵素法（Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA）によって検出された。 エストラジオールレベルは競合免疫測定法（Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA）により測定された。 SHBGレベルはイムノアッセイで検出した（Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA）。 血清中のアンドロステンジオン濃度は、従来の免疫酵素法（Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA）により測定された。 遊離テストステロンの血清レベルは、免疫酵素法（Access Immunoassay System、遊離テストステロン、Beckman Coulter、Brea、CA、USA）により測定された。 DHEASは従来のイムノアッセイで測定した（Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA）。 インスリン抵抗性は、空腹時グルコースとインスリンの測定に加えて、Homeostasis Model Assessment（HOMA）により、同じ時間軸と様式で測定した。 ベースライン時と6ヶ月間の治療期間後に同様の条件で採取した血液サンプルを、2000×g、4℃で15分間遠心分離し、得られた血清は採取後1時間以内に-20℃で保存した。 分析前に、すべての血清試料を解凍し、完全に混合した。

2.3. 統計解析

報告されたデータは、平均値±標準偏差（SD）を示す。 ベースライン時、MI＋DCIまたはプラセボによる治療6ヶ月後の変数間の差異を識別するために、それぞれペア-検定が使用された。 差は値<0.05 で統計的に有意とみなされた。

3 結果と考察

この研究の目的は、MIとDCIを40 .5の割合で組み合わせた治療が有効かどうかを調べることであった。 本研究の目的は、PCOSと診断された肥満女性の内分泌プロファイルとインスリン抵抗性を、MIとDCIを40：1の割合で併用する療法が改善し得るかどうかを調べることであった。 この問題に取り組むため、表1に特徴をまとめた本症候群に罹患した46名の若年肥満患者を無作為に2群に分け、その後、MIとDCIを40 : また、プラセボとの併用も6ヶ月間行った。 HOMA index、空腹時インスリン、空腹時グルコースで評価されるインスリン抵抗性と、ホルモンパラメータをベースラインと6ヶ月の治療後に測定した。 表2に示すように、ベースライン値に対して、MI＋DCI併用療法のみが有意に内分泌代謝系をリバランスし、インスリン抵抗性と超音波検査による排卵機能を改善することが確認された。 実際、LHと遊離テストステロンの値は治療後に減少し、高アンドロゲン血症を抑制し、インスリン抵抗性のマーカーであるHOMA指数と空腹時インスリンも有意に減少する結果となった。 一方、E と SHBG は有意に増加し、排卵能の回復を示した。 また、BMI、FSH、アンドロステンジオン、DHEAS、空腹時血糖値については、A群、B群ともに有意な変動は認められませんでした。 また、MIとDCIを併用した治療において、重要な副作用は記録されなかった。 これらの結果は、PCOSの代謝および生殖機能を改善するためのMI＋DCI併用療法の臨床的重要性を示しており、MI、DCIおよびそれらのPCOSとの関連性に関する2つの国際コンセンサス会議で議論された問題とほぼ一致するものであった。 PCOSは、いくつかの病因が明らかにされているにもかかわらず、その発症メカニズムが未だほとんど解明されていない症候群である。 インスリン抵抗性および代償性高インスリン血症がこの症候群に極めて重要な役割を果たすという説得力のある証拠がある。実際、これらは、特に太り過ぎの女性の場合、PCOS患者の主な特徴の1つであるアンドロゲン過剰の発現に直接（卵巣のアンドロゲン生産を増加）、間接（肝SHBG合成を調節）ともにしっかりと寄与している 。 しかしながら、文献によれば、PCOSと診断された女性におけるMIおよび/またはDCIの組織内での利用可能性および/または利用の不足が、この症候群の典型的なIRと関連する可能性があることが一貫して示されている。 2つのイノシトール立体異性体であるMIとDCIは、インスリン感受性物質として作用し、PCOS患者の臨床経過にプラスの影響を与え、単独または併用で内分泌および代謝プロファイルを改善することが実証されている。 DCIは、低用量で、典型的なインスリン標的組織のインスリン感受性を正常に戻し、排卵頻度を増加させるが、これはインスリン感受性全般の改善と循環インスリンおよびアンドロゲンの減少に起因すると考えられる。 一方、MIは主に卵巣レベルでその有益な効果を発揮し、インスリンパターンを強化するとともに、ステロイド生成を含む多くの卵巣機能に直接作用する。 DCIはグリコーゲン貯蔵組織（肝臓、筋肉、脂肪）に高濃度に存在するのに対し、MIは脳、心臓、卵巣など、大量のグルコースを必要とする組織に多く存在しています。 このことから、MIとDCIを生理的血漿比率（MI/DCI 40：1）で併用することが、両イノシトール立体異性体の効果を統合する上で最も適切な臨床アプローチであると思われる。

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. これらの化合物は、卵巣からのLH放出とそれに伴うアンドロゲン産生を効果的に抑制する。 また、性ホルモン結合タンパク質の合成を増加させ、循環遊離アンドロゲンのレベルを低下させます。 残念ながら、患者が妊娠するために排卵を回復させることを目的としている場合、避妊薬は臨床戦略として適切ではありません。 さらに、避妊薬の長期使用は、治療開始6ヶ月後にホモシステインレベルを上昇させ、静脈血栓塞栓症のリスクも増加させる可能性があります . メトホルミンに関しては、長期投与により消化器系の副作用（下痢、吐き気、嘔吐、腹部膨満感）と代謝性合併症が認められている。 これらの理由から、これらの顕著な治療後の結果を確認するためには、より多くの患者を対象とした、より統計的に有意な研究が必要であるが、イノシトール立体異性体の安全な併用は概ね適していると考えられ、PCOS管理における有効な臨床アプローチとなる可能性があると思われる。

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Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.