不安障害における不眠症の治療

不眠症が不安障害にどれだけ具体的に関係し、おそらく影響を及ぼすかは、DSM-IV-TR不安障害の多くで不眠症が定義基準の1つであるという事実によって強調されています。 例えば、入眠または睡眠維持の困難さは、PTSD、急性ストレス障害、および全般性不安障害（GAD）の基準である。

不安障害に対する不眠の関係は、共存する大うつ病によっても影響される。 不安障害が大うつ病性障害（MDD）に共存する場合、不眠症の重症度は増加する1。MDD患者の58％が生涯不安障害を有するため、これは非常に関連性が高い2

不眠の存在は、日中の機能に悪影響を与え、社会および職場関係を含む生活の質にマイナスの影響を与える3。また、不安障害の不眠の存在が病状の悪化と関連しているという明確なエビデンスが存在する。 例えば，PTSD患者では，不眠は自殺行為，うつ病，物質乱用の可能性の増加，および治療への非反応と関連している4-6。さらに，トラウマを受けた患者の初期症状としての不眠は，1年後のPTSD発症リスクを高める7

早期評価

不安障害患者の評価において早期に不眠を慎重に評価し，この合併する併存症を積極的に治療することが重要である。 不眠症は、十分に認識されておらず、治療が不十分な問題である。 患者が不眠症の症状を自発的に医師に報告することはまれである。 不眠症の発見の問題をさらに深刻にしているのは、医師が患者の不眠症について尋ねることがほとんどないという事実である。

自己評価式の睡眠質問票および直接臨床面接は、潜在的な睡眠障害（例、不眠症）の病歴を得るために使用される。 十分に検証された数多くの睡眠質問票が広く使用されている。 最も広く使用され、有効性が確認されている質問票は、19問からなるPittsburg Sleep Quality Indexである。 この質問は、過去1ヵ月間の睡眠の質、睡眠の問題、睡眠薬などをカバーしている10。もう1つの広く用いられている質問票にLeeds Sleep Evaluation Questionnaire（LSEQ）がある。 LSEQは、睡眠と異常な睡眠行動を網羅した10項目の自己評価質問からなる11

睡眠障害の記憶に依存する自己評価質問票のほかに、睡眠記録または日記により、疑わしい睡眠障害を前向きに確認することが可能である。 睡眠日誌の使用により、患者が就寝した時間、睡眠潜時、夜間の目覚めなど、日々の睡眠パターンを分析することができる8,9。日誌は、朝起きてすぐに患者が記入する（睡眠日誌の例として、Morin9（p38）参照）。 可能であれば、最大2週間のモニタリングを行うことが強く推奨される。これは、1日の間に著しい変動があり、広範囲なモニタリングによって検出される可能性が高い睡眠異常を調べることができるからである。

不眠症の存在を疑う場合、配偶者や大切な人、介護者に話を聞くことが有効である。 不眠症の症状があると考える患者の中には、パートナーが自分の睡眠は正常であるとはっきり言う「睡眠状態の誤認」があるようだ14。 このような「他者」は、患者には明らかでない可能性が高い問題を報告することもある。

-閉塞性無呼吸症候群に見られる無呼吸発作や過度のいびき

-周期性脚気障害やレストレスレッグス症候群に見られる過度の体動

-さまざまな睡眠障害

。

-夢遊病

薬物療法や非薬物療法がうまくいかない場合は、睡眠の専門家への紹介と睡眠ポリグラフ検査が推奨されています。 また、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、周期性四肢運動、ナルコレプシー、RBDなどの特定の睡眠障害が疑われる不眠症の患者についても、紹介が正当化される。15 睡眠検査施設への訪問が提案されても、宿泊を伴う訪問の費用はしばしば法外で、1泊1000ドル以上であり、通常2泊必要だが1泊目は患者にとって適応となる夜である。 患者が睡眠時無呼吸症候群、睡眠時運動障害、RBD、または他の多くの睡眠障害を有することが判明した場合、特定の非催眠治療が必要となる場合がある（例、睡眠時無呼吸症候群に対する持続陽圧療法が選択される）。

不安障害に関連する不眠症状の治療を始める前に、不眠症を誘発または悪化させている可能性のある同時発生の医学的疾患、投薬治療または物質使用を除外しなければならない。 心血管障害（例、鬱血性心不全）、肺障害（例、肺気腫）、内分泌障害（例、甲状腺障害）、胃腸障害（例、酸逆流）および神経障害（例、疼痛症候群）などの多くの医学的疾患は、不眠症と関連している12

カフェインまたはアルコール使用と同様に不眠症に関与しうる医学および精神障害に対する薬剤使用を注意深く査定している。 後者は少量でも夜間覚醒の増加と関連している。

不安障害の患者におけるアルコールまたは物質の使用または乱用は、これらが頻繁に共存するため、強く疑う必要がある4。 精神刺激薬（例、風邪薬に含まれるエフェドリン、ADHDに使用されるアンフェタミン）、気管支拡張薬（例、テオフィリン、アルブテロール）、鎮痛薬（例、オキシコドン）、抗うつ薬（例、SSRI）など、さまざまな薬剤が不眠と関連付けられている。12 多くの抗うつ薬はFDA承認済みであり、不安障害に処方されるため、後者の分類は特に重要である。

不眠症に対する重要な介入を行う前に、不眠症に寄与しうる行動に関して慎重に評価する必要がある。 昼間の昼寝、夜遅くの間食または食事、ベッドでのテレビ鑑賞、夜間の運動、または寝室での過度の光や騒音は、特定し修正する必要がある。 これらの行動をなくすことで、睡眠が大幅に改善されることがある。 Mastinらによる13項目の自己評価質問票17は、睡眠衛生情報を引き出すのに役立つ。

薬理学的選択肢

不安障害患者における不眠の治療は、ほとんどの場合、それ自体の不眠の治療と同じである。

不眠症の主な治療は、作用の発現が速いため薬理学的である（例、催眠薬は通常使用後数日から1週間以内に効果を発揮する）。 最も一般的な非薬物療法である不眠症の認知行動療法（CBT-I）にはかなり時間がかかる。3,8,12 現在、FDAは不眠症の治療薬として11種類を承認しています：

-非ベンゾジアゼピン系：エスゾピクロン、ゾルピデム、ゾルピデムER、ザレプロン

-ベンゾジアゼピン系：エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン。 エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム

-三環系抗うつ薬：低用量シネカン

-メラトニン作動薬：ラメルテオン

近年、非ベンゾジアゼピンは承認された催眠薬の中で最も推奨されている薬となっています。 (非ベンゾジアゼピン系は不眠症に有効（ベンゾジアゼピン系と同等）なだけでなく、ベンゾジアゼピン系よりも安全という考え方があります3、12

非ベンゾジアゼピン系とベンゾジアゼピン系のどちらも、疲労、めまい、運動失調、長期使用による依存と耐性の発生などの有害作用と関連しています。 これらのクラスの催眠薬を比較した直接比較試験は少ないが、最近のメタアナリシスでは、非ベンゾジアゼピン系に副作用が少ないという知見が支持されている18。 非ベンゾジアゼピン系は一般に半減期が短く、γ-アミノ酪酸受容体への選択性が高く、日中の残存鎮静および他の有害作用が少ないことに部分的に関与している。

不眠症を併発する不安障害の治療では、後者は不安障害そのものとは別に、同時に治療されるべきである。 不安障害の治療のみで不眠症が解消されるかどうかを待つべきであるという考えは、もはや妥当ではない。 臨床経験では、標的不眠症治療がなければ、不眠症はしばしば持続することが示されている3,19

不安の治療で抗うつ薬に催眠薬を追加する場合、リスクと利益の比率を考慮する必要がある。 Pollackら20は、不眠症を併発したGAD患者（N = 595）の大規模なグループを調査した。 患者は、エスゾピクロン3mgと併用してエスシタロプラム10mgを投与されるか、エスシタロプラムにプラセボを投与された。 催眠療法を積極的に行った群では、1週間目までに不眠症に有意な反応がみられた。

最も驚くべきことに、不安評価から不眠症状を取り除いた後でも、催眠薬を投与された患者の不安スコアは4週目から有意に改善されました。 また、抗不安反応の発現までの時間も短縮されました。 さらに、併用療法は不安障害の症状反応と寛解率をわずかに改善させた。21研究者らは、不眠症を併発するGADで、SSRIまたはセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤に一部反応する患者において、メラトニン作動薬のラメルテオン（8 mg/d）を評価した。

Favaらによる二重盲検プラセボ対照試験22では、エスシタロプラム（10mg/日）で治療中のGADと不眠症の併存する患者において、ゾルピデム徐放（12.5mg/日）の有効性と安全性をプラセボと比較して評価した結果、ゾルピデム徐放の有効性が認められました。 1週目終了時までに睡眠に関する指標は有意に改善し、副作用の負担も増えませんでした。 ゾルピデムは有益な抗不安作用を示さなかった。

不眠症患者の約50％は、最初の診断から3年後も不眠症を患っており、多くの患者は数ヶ月から数年の治療が必要であると言われている。 原発性不眠症に対する非ベンゾジアゼピン系薬剤は、有効性が継続し、12ヵ月後の使用中止時に乱用や離脱症状の証拠がなく、忍容性が高いことがわかった23,24。Ramelteonも、24週間のオープンラベル試験で、乱用や忍容性の重要な問題がなく、有効であることが判明した25。

不安障害は、しばしばアルコールや物質使用障害と共存しています。4,26 乱用や中毒の潜在的な問題を避けるために、ラメルテオンや低用量のシネカンを検討してください。 ベンゾジアゼピン系よりも非ベンゾジアゼピン系が望ましい。前者は乱用の可能性が低く、有害作用のプロファイルが良好であるという証拠がある。

催眠薬（特に、ベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系）を使用する場合、その使用を3～4週間ごとに再評価する必要がある3,12。 したがって、催眠薬を必要に応じて、または週に数回使用することは、薬の量と曝露を減らすのに役立つ。 残念ながら、これらの薬剤は不眠症に対する厳密な研究が行われていないため、その有効性と安全性は依然として不明である3

非薬物的介入

CBT-Iは不眠症に対する重要かつ広く受け入れられた複合的治療であり、この疾患に対する非薬物的アプローチで最も研究が進んでいるものである。 これは、CBTの様々な構成要素（すなわち、認知再構築、および良好な睡眠衛生の実践、刺激制御、睡眠制限、および緩和療法などの心理的介入の使用）に焦点を当てたマニュアル化された治療法である。 これらの方法は、不眠症を開始し永続させる否定的で歪んだ認知や行動に対処するものである9,28。治療期間は比較的短い。 5時間を4〜6週間に分割して実施し、その後、月1回のセッションで維持療法として使用することができる。 このため、NIH Consensus and State of the Science Statementでは、CBT-Iは「慢性不眠症の短期治療には処方薬と同じくらい有効である」と結論付けられている。 さらに、CBTの有益な効果は、薬物療法とは対照的に、積極的な治療の終了後も持続する可能性があることが示唆されている」3 催眠剤とは対照的に、学習したCBT-Iのスキルは積極的な治療が終了しても持続することがある9。 さらに、患者によっては、催眠薬の副作用の可能性、または薬物相互作用や妊娠中の服用に関する懸念から、催眠薬よりもCBT-Iを好む場合もある9

一般に、CBT-Iは十分に利用されておらず、慢性不眠症患者の約1%のみがこの療法を受けている32。 さらに、インターネットを利用したCBTの実施も効果的であることが示されている。 33

CBT-Iのほかにも、明るい光、身体運動、鍼治療、太極拳、ヨガなど、多くの非薬物療法が不眠症の治療に用いられてきた。 残念ながら、結果は一貫していない。32,34

併用療法

不眠症を伴う不安障害の治療において、薬物療法と非薬物療法の併用は、どちらかの単独より効果的か? 併用療法は、この特定の患者集団の研究で扱われていない。 さらに、この問題は不眠症の治療自体においても最小限にしか扱われていない。 研究結果は、治療の組み合わせによる転帰のわずかな差しか示唆しない。 同様の結果は、CBTとCBT + ゾルピデムを比較した研究でもみられた。 6週間の急性期研究では，奏効率60％，寛解率40％を示した。併用療法を行った群では，睡眠時間が15分有意に増加したが，研究者はこの単独の所見の臨床的意義に疑問を呈している29

まとめ

不眠症を併発する不安障害は非常に多く，負の影響を及ぼす可能性がある。 したがって、自己評価尺度や慎重な臨床面接で不眠症を評価する。

不眠症は、薬物療法、非薬物療法（特にCBT-I）、またはその組み合わせで積極的に治療されるべきである。 催眠療法の一部は、実際に不安障害の治療を成功させるように思われる。

ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピンには多くの副作用があり、乱用および依存を引き起こす可能性がある。 不安障害のある患者は、特にアルコールおよび薬物の乱用歴のある患者は、特に脆弱である可能性がある。 ベンゾジアゼピン系および非ベンゾジアゼピン系催眠薬による治療は、毎月再評価する必要がある。 代わりに、ラメルテオン、低用量シネカン、およびCBT-Iは、副作用が少なく乱用のリスクがないため、検討されるべきである

不眠症の治療成功は、不安障害患者における重要な目標である。 薬理学的および非薬理学的介入はいずれも奏効率が約60％である。

van Mill JG, Hoogendijk WJ, Vogelzangs N, et al. 大うつ病性障害および不安障害を持つ患者の大規模コホートにおける不眠および睡眠時間。

J Clin Psychiatry.

2010;71:239-246.

Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R).All Rights Reserved.

JAMA.

2003;289:3095-3105.

国立保健医療科学院。

米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）：成人の慢性不眠症の症状および管理に関する科学会議声明（State of the Science Conference statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults）。

睡眠。

2005;28:1049-1057。

Marcks BA、ワイズバーグRBです。

マークスBA、ワイズバーグRB。不眠症と不安障害の共起：文献のレビュー。

Am J Lifestyle Med.

2009;3:300-309.

Maher MJ, Rego SA, Asnis GM.Marcks、Weisberg RB.Co-occurrence不眠症と不安障害：文献のレビュー。

Maher MJ, Rego SA, Asnis GM.Sleep disturbances in patients with post-traumatic stress disorder: epidemiology, impact and approaches to management.

CNS Drugs.

2006;20:567-590.

Harvey AG, Jones C, Schmidt DA.を紹介します。 睡眠と心的外傷後ストレス障害：レビュー。

Clin Psychol Rev.

2003;23:377-407.

コレンD、アーノンI、Lavie P、クラインE.心的外傷後ストレス障害の早期予測因子として睡眠の苦情：自動車事故の負傷生存者の1年間のプロスペクティブスタディ。

Am J Psychiatry.

2002;159:855-857.

Sateia MJ, Doghramji K, Hauri PJ, Morin CM.をご参照ください。 慢性不眠症の評価。 An American Academy of Sleep Medicine review

. Sleep.

2000;23:243-308.

Morin CM. Cognitive-behavioral approaches to the treatment of insomnia.

J Clin Psychiatry.

2004;65(suppl 16):33-40.

Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research.

Psychiatry Res.

1989;28:193-213.

Parrott AC, Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluation questionnaire.

Psychol Med.

1978;8:325-329.

Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, et al. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults.

J Clin Sleep Med.

2008;15:487-504.

Bastien CH. Insomnia: neurophysiological and neuropsychological approaches.

Neuropsychol Rev.

2011;21:22-40.

Edinger JD, Fins AI. The distribution and clinical significance of sleep time misperceptions among insomniacs.

Sleep.

1995;18:232-239.

Kushida CA, Littner MR, Morgenthaler T, et al. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for 2005.

Sleep.

2005;28:499-521.

Boeve BF, Molano JR, Ferman TJ, et al. Validation of the Mayo Sleep Questionnaire to screen for REM sleep behavior disorder in an aging and dementia cohort.

Sleep Med.

2011;12:445-453.

Mastin DF, Bryson J, Corwyn R. Assessment of sleep hygiene using the Sleep Hygiene Index.

J Behav Med.

2006;29:223-227.

Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs.

J Gen Intern Med.

2007;22:1335-1350.

Neubauer DN. Current and new thinking in the management of comorbid insomnia.

Am J Manag Care.

2009;15:S24-S32.

Pollack M, Kinrys G, Krystal A, et al. Eszopiclone coadministered with escitalopram in patients with insomnia and comorbid generalized anxiety disorder.

不眠症と併発性不安障害の患者で、escitalopramと併用。

Arch Gen Psychiatry.

2008;65:551-562.

Gross PK, Nourse R, Wasser TE. また、”li “は “li “であり、”li “は “li “である。

J Clin Sleep Med.

2009;5:28-33.

Fava M, Asnis GM, Shrivastava R, et al. Zolpidem extended-release improve sleep and next-day symptoms in comorbid insomnia and generalized anxiety disorder.これは、不眠症と全般性不安障害を併発した場合の睡眠と翌日の症状を改善するものです。

J Clin Psychopharmcol.

2009;29:222-230.

Roth T, Walsh JK, Krystal A, et al. An evaluation of efficacy and safety of eszopiclone over 12 months in patients with chronic primary insomnia.「慢性原発性不眠症患者における12ヶ月間のエスゾピクロンの効果と安全性の評価」。

Sleep Med.

2005;6:487-495.

Roehrs TA, Randall S, Harris E, et al. Twelve months of nightly zolpidem does not lead to dose escalation: a prospective placebo-controlled study.

Sleep.

2011;34:207-212.

Uchiyama M, Hamamura M, Kuwano T, et al. Long-term safety and efficacy of ramelteon in Japanese patients with chronic insomnia.

Sleep Med.

2011;12:127-133.

Longo LP, Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines-side effects, abuse risk and alternatives.

Am Fam Physician.

2000;61:2121-2128.

Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK. Long-term, non-nightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia.

J Clin Psychiatry.

2004;65:1128-1137.

Morin CM, Espie CA.

Insomnia: A Clinical Guide to Assessment and Treatment.

New York:

Morin CM, Vallières A, Guay B, et al. Cognitive behavioral therapy, singly and combined with medication, for persistent insomnia: a randomized controlled trial.（認知行動療法、単独および薬物療法と組み合わせた持続性不眠症のための無作為化比較試験）。

JAMA.

2009;301:2005-2015。

ウィルソンSJ、ナットDJ、アルフォードC、ら精神薬理学のための英国協会コンセンサスステートメントは、不眠症の証拠に基づいて治療、パラソムニアと概日リズム障害についてです。

J Psychopharmacol.

2010;24:1577-1601.

リーマンD、Perlis ML. 慢性不眠症の治療：ベンゾジアゼピン受容体アゴニストと心理・行動療法のレビュー。

Sleep Med Rev.

2009;13:205-214.

。