低リン酸血症
低リン酸血症は、成人の血清リン酸値が2.5 mg/dL (0.8 mmol/L) 未満と定義されています。 新生児や小児の血清リン酸塩の正常値はかなり高く、乳児では7 mg/dLまでです。
リン酸塩は、非常に広範な細胞プロセスに不可欠です。 骨格の主要な構成要素の 1 つであり、骨にミネラル強度を与えます。 リン酸塩は、DNAとRNAを構成する核酸の不可欠な構成要素です。 アデノシン三リン酸（ATP）のリン酸結合は、すべての細胞機能に必要なエネルギーを運びます。
酵素やタンパク質にリン酸基を付加したり削除したりすることは、その活性を調節するための一般的なメカニズムである。
体内のリン酸塩
体内のリン酸塩の大部分は、ミネラル化した細胞外マトリックスの一部として、骨に存在しています。 このリン酸塩プールは、やや限定的ではありますが、アクセス可能です。 1日あたり約300 mgのリン酸塩が骨組織に出入りしています。
リン酸塩は、正確な細胞内濃度の決定は困難であるが、約100 mmol/Lの濃度で主に細胞内アニオンである。 細胞内のリン酸塩のほとんどは、タンパク質や脂質に複合化または結合しています。 キナーゼやホスファターゼに応答して、これらのリン酸イオンは異なる分子とくっついたり離れたりしながら、常に変化するプールを形成している。
細胞外から細胞内への急なナトリウム勾配を利用してリン酸を細胞内に取り込むナトリウム結合型輸送タンパク質がいくつか同定されています。 タイプ1リン酸ナトリウム共輸送体は、腎臓の近位尿細管細胞の頂膜と、おそらく遠位尿細管細胞の頂膜に主に発現している。 リン酸の他に有機イオンを輸送し、塩化物伝導を促進することができる。 リン酸塩のホメオスタシスにおける役割は明らかでない。
2型リン酸ナトリウムコトランスポーターは、腎臓、骨、腸に発現している。 上皮細胞では、これらのトランスポーターは、経上皮輸送、すなわち、腸からのリン酸の吸収と腎尿細管液からのリン酸の再吸収を担っている。 タイプ2aトランスポーターは、腎臓近位尿細管の先端膜に発現し、リン酸に非常に特異的であり、副甲状腺ホルモン（PTH）、ドーパミン、ビタミンD、食事性リン酸などのリン酸ホメオスタシスに関するいくつかの生理的メディエーターによって制御される。 現在、これらのトランスポーターは、主に動物実験に基づいて、腎臓のリン酸塩ホメオスタシスの維持に最も重要であると信じられている。 これらのトランスポーターの発現や機能の低下は、腎結石症に関連している。
2b型トランスポーターは2a型トランスポーターと非常によく似ていますが、同一ではありません。
タイプ2cトランスポーターは、当初は成長関連リン酸トランスポーターとして記述され、タイプ2リン酸ナトリウム共輸送体ファミリーの3番目のメンバーである。 近位尿細管のS1セグメントのみに発現し、2a型トランスポーターとともに正常なリン酸のホメオスタシスに必須である。 2a型トランスポーターと同様に、2c型トランスポーターも食事やPTHによって制御されている。 2c型トランスポーターが欠損すると、ヒトでは高カルシウム尿症を伴う遺伝性低リン血症性くる病となることから、ヒトではネズミよりもリン酸の恒常性制御に重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。
タイプ3トランスポーター（Pit1およびPit2）は、当初はウイルス性の輸送タンパク質として同定されました。 ほぼすべての細胞が3型リン酸ナトリウム共輸送体を発現しているため、これらの輸送体は、すべての細胞に十分なリン酸を確保するためのハウスキーピングの役割を果たすと推定された。 しかし、最近の研究では、Pit1は血管石灰化の発生に、Pit2の異常は脈絡叢石灰化の発生に関与していることから、Pit1およびPit2のより特異的な役割が指摘されている。 これらのトランスポータータンパク質の活性を制御する因子は完全には解明されていない。 しかし、これらのトランスポーターは、腎臓や腸の経上皮輸送の調節や、骨のミネラル化の調節にも関与していることが示唆されている。
循環しているリン酸塩は、1価または2価の水素化種として存在します。 リン酸塩の酸のイオン化定数 (pK) は 6.8 であるため、通常の血清 pH 7.4 では、2 価の種は 1 価の種よりも 4 倍多く存在します。 血清リン酸濃度は、年齢、時間帯、絶食状態、季節によって変化します。 血清リン酸濃度は成人より小児で高く、基準範囲は小児で4-7mg/dLであるのに対し、成人では3-4.5mg/dLである。
血清リン酸濃度は、次節で述べるように、食事、ホルモン、pHなどの物理的要因によって調節されている。 重要なのは、リン酸塩はさまざまな影響を受けて細胞に出入りするため、リン酸塩の血清濃度が真のリン酸塩貯蔵量を反映していない可能性があることである。 しばしば、重度のリン酸貯蔵不足に陥っているアルコール依存症の患者が、血清リン酸濃度が正常であることを理由に治療を受けることがある。
リン酸塩のホメオスタシス
リン酸塩は食事に豊富に含まれています。 通常の食事で約1000～2000mgのリン酸塩を摂取でき、その3分の2は主に小腸の近位部で吸収されます。 リン酸塩の吸収は、ビタミンDの摂取量を増やしたり、リン酸塩の非常に少ない食事を摂取することで増加します。
腸のリン酸塩輸送の全体的な制御は、あまり理解されていません。 小腸のリン酸塩取り込みの大部分は、ナトリウム非依存的で制御されていない経路で達成されることが研究で示唆されていたが、その後の調査により、制御されたナトリウム依存性のメカニズムが、以前評価されていたよりも腸のリン酸塩処理全体において大きな役割を演じている可能性が示唆されている。 さらに、腸管細胞は、リン酸負荷の感知に応答して循環リン酸物質を精製することにより、腎臓のリン酸塩処理に関与している可能性がある。 最近の研究により、腸のリン酸輸送が腎のリン酸輸送に影響を与える能力はPTH依存的であることが確認されたが、副甲状腺へのシグナルはまだ不明である。
リン酸塩の吸収は、一般に使用されているアルミニウム、カルシウム、マグネシウムを含む市販の制酸剤によって阻害されることがあります。 食事による摂取が体内の必要量を大幅に上回るため、このようなリン酸塩結合剤の軽度から中等度の使用は、一般にリン酸塩のホメオスタシスに脅威を与えない。 しかし、これらの制酸剤を非常に大量に使用すると、リン酸塩の著しい欠乏を引き起こす可能性がある。 便中のリン酸塩の損失はわずかである（すなわち、脱落した腸細胞および消化管分泌物から1日当たり100～300mg）。
骨は1日に約300mgのリン酸塩を失いますが、一般に300mgの取り込みによってバランスが保たれています。 リン酸塩の骨代謝は、骨の形成と破壊を決定する因子、すなわちPTH、ビタミンD、性ホルモン、酸塩基平衡、および全身性炎症の影響を受けます。
過剰に摂取されたリン酸塩は、腎臓から排泄されてリン酸バランスを維持することになります。 リン酸塩の排泄を調節する主な部位は、初期の近位尿細管であり、遠位輸液細管が若干寄与している。 近位尿細管では、2型リン酸ナトリウムコトランスポーターによるリン酸の再吸収が、食事性リン酸、PTH、ビタミンDによって調節されている。食事性リン酸の摂取量が多く、PTHレベルが高いと、近位尿細管のリン酸吸収が減少し、腎排泄が促進する。
逆に、食事性リン酸摂取量が少なく、PTHレベルが低く、ビタミンDレベルが高いと、腎近位尿細管のリン酸吸収は促進する。 ある程度、リン酸塩はそれ自身の調整役を担っているのです。 血中のリン酸濃度が高いと、いくつかのリン酸トランスポーターの発現が低下し、ビタミンDの産生が減少し、副甲状腺によるPTH分泌が増加する。
遠位尿細管のリン酸処理は、あまりよく分かっていない。 PTHは遠位尿細管でのリン酸塩吸収を増加させるが、これが起こるメカニズムは不明である。
PTHとビタミンDは、以前はリン酸塩代謝の唯一の調節因子として認識されていました。 しかし、腫瘍性骨軟化症や遺伝性の低リン血症性くる病などのリン酸塩消耗症候群に関連する血清因子の研究を通じて、ミネラル恒常性のいくつかの新規調節因子が発見された。
最初に発見されたのは、X染色体上のエンドペプチダーゼに相同性を持つリン酸塩調節遺伝子（PHEX）、X結合性低リン血性くる病の症候群では中性エンドペプチダーゼが変異したものであった。 この症候群の特徴（すなわち、低リン酸血症、腎臓のリン酸消耗、低い 1,25-dihydroxyvitamin D 値）と PHEX がエンドペプチダーゼと同定されたことから、近位尿細管のリン酸輸送とビタミン D の代謝を制御する非 PTH 循環因子の異化に PHEX が関与する可能性が示唆された。 その後、PHEXの基質となりうるものは、線維芽細胞成長因子23 (FGF23) と同定された。
FGF23のリン酸分解の役割は、いくつかの証拠から裏付けられている。 遺伝性低リン血症性くる病のひとつである常染色体優性低リン血症性くる病は、FGF23遺伝子の変異によってタンパク質が分解されにくくなり、腎臓のリン酸輸送をより阻害しやすくなることが特徴であると考えられています。
腫瘍性骨軟化症は、特定の腫瘍に関連した後天性の低リン酸血症性くる病と腎臓のリン酸消耗を特徴とし、FGF23の過剰発現と関連しています。 興味深いことに、この症候群では、FGF23の過剰発現に加え、マトリックス細胞外リン酸化タンパク質（MEPE）とフリッズルド関連タンパク質-4という2つのリン酸化物質が関与していることが分かっている。
リン酸塩のホメオスタシスの制御におけるFGF23の生理的な役割は、まだ研究中である。 FGF23は、心臓、肝臓、甲状腺・副甲状腺、小腸、骨組織など、様々な組織で産生されています。 循環しているFGF23の供給源はまだ確定されていませんが、マウスでFGF23のmRNA発現が最も高いのは骨です。 逆に、X連鎖性低リン血症性くる病では、FGF23が1α水酸化酵素の活性を抑制するため、1,25ビタミンD濃度が不適切に低下していることが知られています。
慢性腎臓病や末期腎臓病の患者における研究では、血清PTH値の上昇が検出されるずっと前に、クレアチニンクリアランス率の低下と血漿リン値の上昇に伴ってFGF23レベルが上昇することが判明しました。 腎臓（主に遠位ネフロン）で合成される膜貫通タンパク質であるKlothoは、FGF23が腎近位尿細管細胞に作用するために必須の補因子であることが分かっています。 Klothoの発現を不活性化または欠損させると、高リン血症や老化の促進をもたらします。
Klothoのこの2つの機能の関係は、まだわかっていません。 しかし、Klothoは体全体で抗酸化作用、抗線維化作用、生存促進作用があることが実証されています。
ある研究では、腎臓移植後にFGF23のレベルが急速に低下することも示されており、FGF23が腎臓で除去されていることが示唆されています。 したがって、残存するFGF23は、移植後の患者にしばしば見られる低リン酸血症に寄与している可能性があります。 腎臓病のない健康な若い男性では、リン酸塩の摂取はFGF23値を有意に上昇させないことから、FGF23は急性リン酸塩ホメオスタシスに関与していない可能性が示唆された。
リン酸塩調節因子の他の1つのファミリーは、スタニオカルシン（STC1およびSTC2）である。 最初に記述された魚類では、STC1はエラと腸から生体内へのカルシウムの侵入を抑制する。 しかし、哺乳類では、STC1は小腸や腎近位尿細管でのリン酸再吸収を促進し、STC2は2型リン酸ナトリウムコトランスポーターのプロモーター活性を阻害するが、カルシウムのホメオスタシスへの影響は小さいとされている。 これらの新たに報告されたミネラル調節薬の臨床的意義や、PTH-ビタミンD軸あるいはホスファトニン-PHEX系との相互作用の可能性については、ほとんど知られていない。