医薬品情報

12月 15, 2021admin

臨床試験

閉経後の子宮無傷の女性におけるエストロゲンとの併用（ホルモン補充療法）

ホルモン補充療法中のプロメトリウムの有効性を調べるため、企業主催の3試験が行われました
1. Lorrain 1994試験は、オープンラベル、単一センター、無作為化、並行群、前向き試験で、少なくとも13サイクルの期間、経皮エストラジオールを投与されている閉経女性におけるプロメトリウムと酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）の効果、安全性および耐性を評価・比較したものでした
この臨床試験はオープンラベル、単一センター、無作為化、並行群、前向き試験でした。閉経後女性は、プロメトリウム200mg/日（100mgの経口錠を2錠、就寝時に服用）またはMPA（プロベラ）10mg/日（10mg錠を1錠、就寝時に服用）の治療に無作為に割り付けられました。プロメトリウムまたはMPAは、14日目から25日目まで服用されました。すべての女性が17-β-エストラジオール0.05mg/dayのパッチを1日目から25日目まで週2回貼付されました。
評価された有効性の結果指標は出血パターンでした。合計40人の女性がプロメトリウム（n = 20）またはMPA（n = 20）の投与に無作為に割り付けられました。無月経周期の発生率は、プロメトリウム投与群（42/215周期、19.5%）とMPA投与群（6/178周期、3.4%）で高く、プロメトリウム投与群とMPA投与群を比較すると、無月経周期の発生率は、プロメトリウム投与群の方が高かったです。月経は、プロメトリウムで治療された女性では、MPA（8/181、4.4%）に対して、早く起こり、量が少なく、期間が短かったです（表2参照）。
結論として、閉経後HRTにおけるプロメトリウム（プロゲステロン）の使用は、MPAよりも望ましい出血パターンをもたらしました。 Moyer 1987は5年間のオープンラベル、非対照、単一センターの観察研究で、オエストロゲル（E2）とプロメトリウム（P）を組み合わせて少なくとも5年間定期使用した患者の内膜状況を評価したものです。この研究の主要アウトカムは、HRTによる治療に対する子宮内膜組織学でした。
これは、5年間のオープンラベル、非対照、単一センター、観察研究でした。女性は、少なくとも5年間、経皮的エストロゲン（オエストロゲル）1.5mg/日または3mg/日を生理周期1～21日目に投与し、プロメトリウムカプセル200mg/日または300mg/日を生理周期8～21日目に経口投与されたのでした。当初、女性にはOestrogel 1.5mg/日とPrometrium 200mg/日が投与されました。治療開始後6ヶ月以内に臨床的な更年期障害の最適な改善が得られない場合、Oestrogelの用量は3.0mg/日に増量されました。結論として、オエストロゲルとプロメトリウムは良好な出血パターンを示し、オエストロゲルとプロメトリウムの高用量は周期性出血の高い発生率をもたらしました。
オストラジオールクリーム（オストラジオール60mg/100gゲル）は、5gを生理周期1日目から24日目に局所的に塗布し、オストラジオールクリームは、オストラジオール60mg/100gゲルを、プラセボとカルシウムは、オストラジオールクリームを、プラセボは、オストラジオールを、カルシウムは、オストラジオールを、プラセボは、オストラジオールを、プラセボと比較検討し評価しました。エストラジオールジェル、Ca2+錠剤、および適合するプラセボは二重盲検で供給されました。
試験の2年目には、プロゲステロン（プロメトリウム100mg経口カプセル）がI群とII群の治療レジメンに追加されました。女性は、周期の13日目から24日目まで、就寝時に2つのプロメトリウム100mgカプセルを服用するように指示されました。プロゲステロンはオープンラベルで調剤されました。
登録された女性は、過去6ヶ月から3年の間に自然閉経を経験した45歳から54歳の健康な女性で、
評価した主要アウトカム指標は、クッパーマン指数を用いた更年期症状の評価です。
クッパーマン指数は、更年期の11症状（ホットフラッシュ、知覚異常、不眠、緊張、精神不安定、眩暈、疲労、関節痛・筋肉痛、頭痛、動悸、フォーメーション）に基づいており、このうち頭痛と筋肉痛の症状については、クッパーマン指数を用いて評価しました。この指標は、ほてり（4倍）、知覚異常（2倍）、不眠（2倍）、緊張（2倍）というように、いくつかの症状に重み付けをして算出されています。最大スコアは51で、症状の重さは0（なし）から3（重い）のスケールでスコア化されました。
全体として、ベースラインからのKuppermanスコアの減少パーセントの中央値は、IとII群で最大でした（表3参照）。治療開始3ヶ月後、ベースラインからの減少率（中央値）には、群間で統計的に有意な差がありました。 I群、II群ともに、III群、IV群と比較して、スコアの改善が有意に大きかった（P = 0.0033）。 18ヵ月後にも、III群およびIV群と比較して、I群およびII群では有意に大きな改善が記録された（P = 0.0377）。しかし、6、9、12、15、21、24ヵ月目では、各群間に統計的な有意差は認められなかった。
結論として、経皮的エストロゲルは更年期症状の予防に有効かつ安全であることが示されました。カルシウムやプロゲステロンの添加は、これらの症状に顕著な影響を与えません。
有効性分析からの知見は、子宮が無傷の閉経後女性におけるHRTのために、エストロゲンと組み合わせた経口プロゲステロンの使用に強い証拠を提供しました。これらの知見は、主にプロメトリウムによる良好な出血パターンを示す主要な企業スポンサー試験と、プラセボ対照RCT1からのデータのコクラン・レビューおよびメタ分析に基づいており、これらは高い品質と考えられています。 6 件のプラセボ対照 RCT のメタ解析から得られた知見は、少なくとも 3 ヶ月間、経口エストロゲンとプロゲストゲンの併用投与を受けた閉経周期または閉経後の女性において、ホットフラッシュの頻度と重症度がプラセボと比較して有意に減少することを示しています。英国更年期学会による最新のガイドライン2 では、HRTを必要とするハイリスク女性には経皮吸収型製剤を使用すべきであり、黄体ホルモンが必要な場合には、微粉砕プロゲステロンまたはダイドロゲステロンが適切な選択肢であると勧告しています。
オーストラリア3、カナダ4、米国5の国内ガイドラインや国際ガイドライン6から得られた一連のエビデンスは、HRTが、子宮が健在な閉経後女性において、月経周期のコントロールと、ホットフラッシュや寝汗などの血管運動症状の軽減に最も有効な治療法であることを示唆している。 Study Simon 1988は、二次性無月経の非閉経患者における消退出血の開始に対するプロメトリウム200mgおよび300mgとプラセボの有効性と安全性を評価する単一センター、二重盲検、プラセボ対照第III相試験でした。
この臨床試験の目的は、消退出血の開始に対するプロメトリウムとプラセボとの有効性を比較検討することでした。休薬出血は、休薬期間中の膣からの出血または血液混じりの分泌物と定義されました。休薬期間とは、投与開始から最終投与から1週間後までの期間と定義されました。出血が起こるまでの日数は、最初の投薬から休薬出血が始まるまでの日数を計算することで決定した。 3群における消退出血の発生割合は、プロメトリウム200mg群53％（10/19）、プロメトリウム300mg群90％（18/20）、プラセボ群24％（5/21）でした（表4参照）。プロメトリウム 300mg 群とプロメトリウム 200mg 群、プロメトリウム 300mg 群とプラセボ群との差は、いずれも統計学的に有意であった。プロメトリウム 200mg 群とプラセボ群との差は、統計学的に有意ではありませんでした。
結論として、プロメトリウム200mg、300mgともに続発性無月経の女性の消退出血開始に有効であった。
系統的検索により1件の文献研究（Cochrane systematic review）が検索された。 2012年に発表されたこの文献のシステマティックレビューの所見では、現在、この適応について質の高いエビデンスは存在せず、月経不順の管理におけるプロゲステロンの役割を確立するためにさらなる研究が必要であることが示されています。主に排卵障害や無排卵による月経不順の治療において、プロゲステロンの有益な効果を示す強力なエビデンスを示すRCTは存在しない。しかし、逸話的な情報と限られた臨床データは、プロゲステロンが月経不順の治療に使用された場合、有益な効果を持つことを示唆しています。プロメトリュウムを含むプロゲストーゲンは、単独またはエストロゲンとの併用で広く使用されており、この適応症で多くの国で認可されています。使用される黄体ホルモンのレジメン、用量、種類は様々であり、最適な治療法に関するコンセンサスはほとんど得られていません。データの弱さは、医師の判断で、プロゲステロンが単独でまたはエストロゲンと組み合わせて、症状のコントロールに役立つと思われる治療を排除するものではありません。