子癇前症における自律神経機能評価のための心拍変動および心血管系反射テスト
要旨
自律神経系心血管制御における変化は、子癇前症の重要な病因的役割を果たすことが示唆されてきた。 本研究は、子癇前症の妊婦の自律神経機能を評価し、正常血圧の妊婦および健康な非妊婦の対照群と比較することを目的としている。 自律神経機能の評価は、心血管系反射テストおよび心拍変動（HRV）の分析によって行った。 心血管系反射テストには、深呼吸テスト（DBT）と横臥位立位テスト（LST）が含まれた。 HRVは、心臓に対する自律神経系の緊張を定量化するために、時間領域と周波数領域の両方で分析された。 時間領域では、正常R-R間隔の標準偏差（SDNN）、連続R-R間隔の平均二乗差の平方根（RMSSD）などを測定した。 周波数領域では、トータルパワー（TP）、高周波（HF）パワー、低周波（LF）パワー、LF/HF比を測定した。 心血管系反射テストでは、子癇前症の女性で有意な副交感神経の欠損が認められた。 HRVのパラメータのうち、SDNN、RMSSD、TP、HF、LF（ms2）の値は、正常血圧の妊婦および非妊婦の対照群に比べて低く、LFの値は正規化単位で高く、LF/HF比も高かった。 さらに、正常血圧の妊婦は、非妊婦と比較して、SDNN、TP、LF成分の絶対パワーと正規化された単位の両方が低い値であった。 この結果は、正常妊娠が自律神経障害と関連しており、それが子癇前症の状態で誇張されることを裏付けるものである。 はじめに
妊娠の5％～7％に影響を与える症候群である子癇前症は、以前は正常血圧で無蛋白の女性において、妊娠20週以降に発症する新しい発症の高血圧および蛋白尿によって特徴付けられる。 この症候群は母体および胎児の罹患率と死亡率の重要な原因となっています。 残念ながら、この多面的な疾患の正確な病態生理はまだ解明されていない。 これまでの研究で、自律神経機能の変化が子癇前症の発症に極めて重要な役割を果たすことが明らかにされている。 子癇前症における自律神経系制御を評価するためにさまざまな方法が用いられているが、利用可能なデータは少なく、子癇前症における自律神経機能の状態について相反する情報を提供している。 いくつかの研究では、子癇前症における自律神経機能障害の役割を示す証拠が示されていますが、Eneroth と Storck による研究では、HRV の周波数領域パラメータに関して子癇前症女性と正常血圧の妊婦の間に有意差はないことが実証されています。 さらに、自律神経系の 2 部門が子癇前症に果たす役割については、ある研究では子癇前症における交感神経活動の亢進が認められていますが、別の研究では、心拍の副交感神経制御の低下を伴う交感神経過活動状態であるとされており、依然として論争の的となっています … 心臓自律神経機能の評価は、心血管系反射テストと心拍変動（HRV）を組み合わせて行うことができます。 これらの検査はいずれも定量的で再現性が高く、非侵襲的であり、母体と胎児に対するリスクがあるとしても最小限に抑えられる安全な検査です。 HRV は心臓の自律神経緊張を測定するものであり、心血管反射検査は標準化された刺激に対する心拍と血圧の反射的変化を測定するため、ストレスに対する心血管反応性を評価することができます。 HRV と心血管反射検査を組み合わせることで、心臓の自律神経機能を広範かつ包括的に評価することができます。 しかし、私たちの知る限り、子癇前症における自律神経機能の評価に HRV と自律神経系心血管反射検査を併用した研究はこれまでありませんでした。 そこで本研究では、HRVと従来の心血管系反射テストの両方を用いて、子癇前症の自律神経機能障害の程度とパターンを明らかにし、これらの心血管系指標を正常妊婦および非妊婦のものと比較することを目的とした。 心血管系反射テストでは、深呼吸および起立時の心拍数反応を測定することで心肺機能を評価し、起立時の血圧反応はアドレナリン機能の指標として測定しました。 本研究の結果は、子癇前症における心血管制御の理解を深めることにつながり、自律神経検査が正常妊娠と高血圧妊娠を区別するのに有用かどうか、子癇前症のリスクが高い患者の早期発見に関連し、母親と赤ちゃんの両方にとって最善の出産前ケアを提供できるかどうかを決定できるかもしれない
方法
2.1. 対象
研究参加者は女性120名である：子癇前症の女性40名，年齢，妊娠期間，肥満度に関して子癇前症の女性と一致する正常血圧の妊婦40名，同世代の健康な非妊娠女性40名である。 子癇前症は、正常血圧の女性が妊娠20週以降に高血圧（収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上）を発症し、蛋白尿（24時間尿サンプル中に300mg以上の蛋白が存在するか、ディップスティックにて2+以上）を呈するものと定義された。 除外基準は、多胎妊娠、糖尿病、慢性高血圧、肝臓疾患、甲状腺疾患、自己免疫疾患、腎臓疾患、炎症性疾患であった。 すべての妊婦は、VMMC & Safdarjung病院の産科・婦人科の妊婦クリニックから募集し、健康な非妊婦対照者は病院のスタッフの中から無作為に選択された。 心臓自律神経機能検査は、インド、ニューデリーのVMMC & Safdarjung Hospitalの生理学教室で実施された。 研究デザイン
本研究は、VMMCとサフダルジュン病院（インド、ニューデリー）の機関倫理委員会から倫理的許可を得ている。 すべての参加者は、研究への参加について、書面によるインフォームド・コンセントを行った。 検査当日は、人口統計学的および身体測定学的変数とともに、詳細な病歴を聴取した。 心臓自律神経機能検査には、心臓血管反射検査と心拍変動分析が含まれた。 検査は朝、室温22℃から24℃の静かな部屋で10分間の仰臥位安静の後に行われた。 被験者は検査の12時間前からお茶やカフェインを控えるように指示され、軽い朝食後2時間以上経過してから検査室に出頭するように指示された。 記録前に、安静時の血圧と心拍数を快適な仰臥位で測定した。
2.2.1. 心拍変動（HRV）
HRVパラメータは、AD InstrumentsのPowerlabデータ収集システムを用いて、仰臥位でリードII配置の5分間の心電図（ECG）記録から導き出された。 被験者はリラックスし、通常の呼吸をするよう指示され、処置中は動いたり、話したり、寝たりすることを控えた。 時間領域の測定にはSDNNとRMSSDが含まれ、いずれもミリ秒（ms）単位で表示された。 周波数領域の HRV 指標には、超低周波 (VLF) パワー、低周波 (LF) パワー (0.04-0.15 Hz)、高周波 (HF) パワー (0.15-0.4 Hz) および総合パワー (TP) を含み、FFT を用いて計算されたものです。 TP、VLF、LF、HFの測定は、ms2で表される絶対単位で行われた。 ただし、LFとHFは正規化単位（ν）でも測定した。これは、トータルパワーからVLF成分を除いた値に対する各パワー成分の相対的な値を表す。 正規化することで、LFとHF成分の値に対する総パワーの変化の影響を軽減し、自律神経支配の2つの部門のバランスの取れた挙動を表すことができる。 また、交感神経のバランスの指標として、LFとHFのパワーの比も計算した。 SDNNは交感神経と副交感神経の複合的な活動の指標であり、RMSSDは副交感神経の活動を表している。 周波数領域では、LFパワーは心拍に対する交感神経と副交感神経の作用の混合を示し、交感神経が優位であるのに対し、HFパワーは心拍の副交感神経調節を反映している。
2.2.2. 心血管系自律神経反射テスト
心血管系反射テストには、深呼吸テストと横になってから立つテストがありました。 深呼吸時の心拍数反応（デルタ心拍数、呼気：吸気比）と起立時の心拍数反応（30：15比）は副交感神経の調節を反映し、起立時の収縮期血圧反応は交感神経機能の指標として使用されました。 試験中、心拍と呼吸のモニタリングのため、学生用フィジオグラフで心電図（リードII）と呼吸トレースを取得し、オムロン装置で自動血圧（BP）モニタリングを行った。 深呼吸テスト（DBT）：患者は静かに座り、6呼吸/分でスムーズに、ゆっくりと、そして深く呼吸するよう指示された。 (深呼吸テスト（DBT）：患者は静かに座り、心拍数の最大変動をもたらす速度である6呼吸/分（5秒吸気、5秒呼気）でスムーズにゆっくりと深く呼吸するよう指示された。 心拍数は心電図から測定した。 デルタ心拍数は、吸気時と呼気時の最大心拍数と最小心拍数の差を6サイクル分平均したものである。 E：I比は、吸気時の最短R-R間隔に対する呼気時の最長R-R間隔の比率で、6サイクル平均した。
起立時横臥試験（LST）：起立時の心拍数と血圧反応を記録した。 被験者は3秒以内に立つように指示され、ベースラインと、立ってから0.5、1、2、4分後の血圧と心拍数が記録された。 30：15比は、30拍目前後の最長R-R間隔と15拍目前後の最短R-R間隔の比として算出した。 安静時の収縮期血圧（SBP）と起立後の最低SBPの差を記録した
2.3. 統計解析
統計解析は、Windows用SPSSプログラム、バージョン17.0によって行われた。 連続変数は平均±SDで、カテゴリー変数は絶対数およびパーセントで示した。 データは統計解析の前にShapiro-Wilk検定で正規性を確認した。 正規分布の連続変数はANOVAを用いて比較した。 F値が有意で、分散が均一な場合は、Tukey多重比較検定を用い、そうでない場合は、TamhaneのT2検定を使用し、個々のグループ間の差異を評価した。 正規分布しない変数にはKruskal Wallis検定を用い、さらにMann-Whitney U検定で比較を行った。 カテゴリー変数はカイ二乗検定を使用して分析した。 すべての統計検定において、p値0.05未満は有意差を示すものとした。
3.結果
表1は、研究対象者のベースライン特性を示している。 3群は年齢に関してよくマッチしていた。 また、妊娠期間と肥満度に関して、子癇前症群は正常血圧の妊婦と有意な差はなかった。 しかし、子癇前症の女性は、非妊婦の女性と比較して、BMIが有意に高値であった。 予想通り、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数は、正常血圧の妊婦および非妊婦に比べ、子癇前症群では有意に高値であった。
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Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
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Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).
(a)
(b)
(a)
(b)
Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. スペクトル解析の結果、正常血圧の妊婦および非妊婦に比べ、子癇前症群ではトータルパワー（TP）、HF（ms2）、LF（ms2）HF（nu）の値が有意に低く、LF nuおよびLF/HF比の値が高いことが示された。 また、正常血圧の妊婦は、非妊婦と比較して、TP、LF（ms2）、LF（nu）が有意に少なかった（図3、図4）。
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(a)
(b)
Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.
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Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; 30:15 ratio, immediate heart rate response to standing; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
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4. Discussion
Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. 本研究では、正常血圧の妊婦および非妊婦の対照群と比較して、子癇前症女性では有意な副交感神経の欠損、交感神経の過活動、交感神経と血液のアンバランスが確認されました。 副交感神経の減退は、RMSSD、HF（ms2）、HF（nu）の有意な低値から明らかである。 LF（nu）の増加は交感神経の影響が大きいことを示し、LF／HF比の増加は交感神経と迷走神経のアンバランスを示し、子癇前症の女性では交感神経優位と迷走神経離脱が寄与していることがわかった。 心血管系反射テストの結果、子癇前症の女性では、他の2つのグループに比べて、心拍数の交感神経制御が同程度で、副交感神経制御が低下していることが示された。
私たちが得た HRV の知見は、この分野の先行研究のいくつかと一致しています。 Yangらの研究では、正常な妊婦や非妊婦と比較して、子癇前症の女性ではHFの値が低く、LF/HF比が高いことが示されています。 一方、Eneroth と Storck による研究では、子癇前症患者において、NN 間隔は有意に長いが、HRV の周波数領域パラメータは同程度の値を示したなど、我々の結果とは対照的な所見も得られている。 さらに、Weber らによる研究では、早期発症ではなく後期発症の子癇前症の女性において、健康な対照群と比較して HRV が増加し、SDNN および RMSSD の値が高いことが実証されています。 著者らは、遅発性子癇前症では自律神経系を介した適応が良好であることを示唆している。 上記の2つの研究で得られた知見は、これらの研究で用いられた比較的小さなサンプルサイズに起因している可能性がある。 また、EnerothとStorckは、24時間ホルターECGモニタリングによってHRVを評価した。
我々の研究の正常血圧の妊婦は、非妊婦と比較して、SDNN、TP、LF（ν）、LF（ms2）の値が著しく低いことが示された。 SDNNとTPの低下はHRV全体の低下を意味し、LFの低下は心拍の交感神経調節の低下を意味する。 これらの結果は、SteinらやEkholmらの結果と一致するが、正常妊娠で中枢性交感神経の出力が増加すると報告したGreenwoodらとは一致しない。 このような結果の相違は、Greenwoodらの研究では筋交感神経活動をマイクロニューログラフィーで測定したのに対し、我々はHRVの解析により安静時交感神経緊張を評価したため、方法論の相違に起因する可能性がある。 心血管系反射テストに関して、我々の研究では、無月経の女性では他の2群と比較して、心拍数の副交感神経調節が有意に減少したが、交感神経調節に差はなかった。
神経成分が末梢血管平滑筋緊張の主要な決定因子であることから、本研究で観察された交感神経過活動は、子癇前症における高血圧および低灌流発症の重要な寄与因子であると考えられる。 交感神経の過活動に加えて、副交感神経の心臓制御の低下もまた、子癇前症の病態生理に大きく寄与している。生殖年齢層の女性は副交感神経制御が優位であり、妊娠関連の制御リセットに重要な役割を果たし、健康な妊娠に保護を与えることが報告されているためである。 副交感神経支配が低下すると、この保護入力がなくなり、さらに交感神経駆動の亢進により血管収縮緊張が高まり、持続的な血圧上昇を誘発する。 今回の研究結果に基づいて、子癇前症における自律神経失調の可能性について結論付けることはできないが、これまでの研究に基づいて推測することは可能である。 1つの可能性として、子癇前症では、不整脈を伴う間欠的低酸素症とその結果生じる心肺の非同期化により交感神経が活性化され、迷走神経バランスが著しく低下することが考えられる …
自律神経機能障害の理由が何であれ、子癇前症は深刻な結果をもたらし、母体だけでなく胎児の死亡率や病的状態も増加させる可能性があるとされています。 また、子癇前症妊娠の子どもは、脳卒中、冠状動脈性心臓病、メタボリックシンドロームのリスクが高くなる可能性があります。 したがって、子癇前症の効果的な管理が不可欠となる。 妊娠初期の自律神経機能の非侵襲的評価は、子癇前症の予測、適時診断、効果的な管理に役立ち、その結果、これらの患者における副作用や最終臓器損傷のリスクを軽減することができます。 まず、我々は血清カテコールアミンの測定や自律神経活動の評価のための他の方法を行わなかった。 第二に、本研究における HRV 解析は、5 分間の心電図記録に基づいています。 これは、短い記録時間ではあるが、欧州心臓病学会および北米ペーシング電気生理学会のタスクフォースによって提唱されているものである。 また、本研究で使用したHRVおよび心血管系反射テストは、非侵襲的で、十分に確立され、検証された、リスクのない自律神経状態の測定法です。 ただし、記録前に被験者には通常の呼吸をするように指示し、記録中は呼吸を直視して監視しました。
5. 結論
本研究の結果は，子癇前症における自律神経迷走神経調節の低下と交感神経自律神経調節の上昇を示すものである。 さらに，本研究の正常妊婦では，全体的なHRVの減少が観察され，それにより，合併症のない正常妊娠でさえ，自律神経系制御への影響が著しく変化していることが示された。 本研究は、HRVによる安静時自律神経緊張の測定と、心血管反射テストによるストレス刺激に対する反応性の測定が、子癇前症の早期スクリーニングおよび子癇前症と判明している患者の臨床フォローアップに関連するという見解を補強するものである。 心血管反射検査および HRV は、安全かつ非侵襲的な自律神経機能の測定法であり、これらの検査は、不顕性自律神経失調症を検出するのに十分な感度を備えています。 反射テストは時間がかかり、患者の多大な協力を必要とする。 しかし、HRV 解析は、自律神経機能障害の診断ツールとして、信頼性が高く使いやすいものです。