尿酸値および痛風に対するさくらんぼの有効性。 A Systematic Review

11月 8, 2021admin

要旨

背景。これまでの研究で、痛風発作のリスクを軽減するために補完療法を利用することが報告されている。本研究では、痛風に関連する尿酸値の低減に対するさくらんぼの有効性を評価した。方法 PubMed、Embase、Cochrane Libraryで、開始時から2019年8月15日まで言語の制限なく関連研究を検索した。バイアスのリスクはPRISMA声明とチェックリストを用いて評価し，方法論の質はCochrane Collaborationツールを用いて評価した。結果は以下の通りである。この系統的レビューに含まれる6件の研究では、さくらんぼの摂取に伴う痛風の発生率と重症度の減少が報告された。チェリーエキス/ジュースを定期的に摂取している痛風患者は、チェリー製品を食事で補っていない患者よりも痛風のフレアアップが少ないと報告された。全体として、タルトチェリージュースの摂取と血清尿酸濃度の減少の間に正の相関が観察された。結論現在のエビデンスは、チェリーの摂取と痛風発作のリスク低減との関連を支持している。しかし、関連する研究の不足と、先行研究で使用された方法論と測定基準の高いばらつきのために、効果的なメタ分析を行うことができなかったことに留意されたい。痛風または高尿酸血症患者の治療におけるチェリー摂取の有効性を評価するためには、さらなる包括的試験または長期追跡調査が必要である。

1. はじめに

痛風は、関節内または関節周辺での尿酸の結晶化を指します。炎症性関節炎の代表的な症状であり、一般的に不快感や強い痛みを引き起こします。痛風や高尿酸血症と診断された患者は、継続的な薬物療法を受けなければならない。アロプリノールとフェブキソスタットは、キサンチンオキシダーゼの活性を阻害することによって尿酸値を下げるために最もよく処方される薬です。

チェリーは、痛風、不眠、筋肉痛の患者に有益であることが証明されている、さまざまな化学化合物を含む栄養価の高い果物です。また、心血管疾患、糖尿病、癌などの慢性疾患の患者にも有益であることが証明されています。代替医療の観点からは、痛風の発生率が肥満の患者やアルコール、砂糖、プリン体を大量に摂取している患者で高いという事実に基づいて、食事が痛風に関連する補完的な要因であると考えられている。尿酸値を下げるには、様々な果物など、様々な食べ物が有効であると考えられています。しかし、非薬理学的な方法の有効性を検証するためには、さらなる証拠が必要である。いくつかの研究では、痛風に苦しむ患者の尿酸値を下げるために、チェリー抽出物および/またはチェリージュースをサプリメントとして摂取することができると報告されています。

チェリーの摂取が尿酸濃度を下げることを示す証拠がありますが、より実質的で統合的な結果が必要です。今回のシステマティックレビューの目的は、尿酸値の低減と痛風発作の発生を媒介するチェリー製品の有効性を評価することでした。

材料と方法

2.1. 文献レビュー

開始時から2019年8月15日まで、PubMed、Embase、Cochrane Libraryを通じて、関連する研究（言語制限なし）を検索しました。これらのデータベースは、このトピックに関連する研究論文のほとんどを網羅している。適格な研究は、Medical Subject Headings（MeSH）および非MeSH用語の様々な組み合わせを使用して電子データベースをスキャンすることによって特定された。

2.2. Data Sources and Search Methods

The search process was extended by (i) perusing the reference section of all relevant studies and (ii) manually searching through the abstracts of key journals and papers published at major annual meetings. The search terms included the following: (gout OR hyperuricemia) AND (cherry or cherry juice or cherry extract) AND (efficacy or effectiveness). We also checked the reference list of screening studies to identify other similar studies. The search strategy excluding manual search methods is shown in Table 1. This study was based on guidelines outlined in the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (Figure 1).


1	Gout
2	Hyperuricemia
3	Gout
4	Hyperuricemia
5	1 OR 2 OR 3 OR 4
6	Cherry
7	Cherry juice
8	Cherry extract
9	6 OR 7 OR 8
10	Efficacy
11	Effectiveness
12	10 OR 11
13	5 AND 9 AND 12

Table 1

Search strategy in PubMed up till August 15, 2019 (similar search conducted in other databases).

Figure 1

PRISMA study flow chart.

2.3. データ抽出と質の評価

データ抽出フォームを使用して、含まれる研究から以下のデータを入手した：筆頭著者、出版年、国、使用したデータベース、研究期間、研究デザイン、研究対象、研究対象の平均年齢、割り付けられたグループ、およびアウトカム。方法論の質の評価は、著者であるPei-En ChenとTao-Hsin Tungが独自に行った。評価項目は、割付の作成と隠蔽、盲検化、追跡期間、追跡不能率（％）、データ解析方法（intention-to-treatまたはper protocol）であった。矛盾は議論とコンセンサスによって解決された。表2は、本研究に含まれるすべての論文に対して実施された方法論的品質評価の結果である。最も一般的な潜在的バイアスの原因は、不適切な割付の隠蔽と配列の生成であることが判明した。 Due to the small number of papers and the degree of heterogeneity in the study design, interventions, and outcome indices, meta-analysis was deemed impractical.


Author	Year	Allocation generation	Allocation concealment	Double blinding	Follow-up duration	Loss to follow-up (%)	Data analysis	Other bias

Jacob et al.	2003	Screened for good health by a medical history	Adequate	Unclear	1.5, 3, and 5 hours	0	ITT
Schlesinger et al.	2012	Patients with MSU crystal-proven gout were considered in this study	Adequate	Blinded participants	4 months	22	PP
Zhang et al.	2012	Internet survey	Adequate	No	3, 6, 9, and 12 months of follow-up	0	ITT
Bell et al.	2014	Volunteers	Unclear	Single blind	1, 2, 3, 5, 8, 24, 26, and 48 hours	0	ITT
Singh et al.	2015	A brief anonymous internet survey on a voluntary basis	Adequate	No	1 month	4	PP
Martin and Coles	2019	Through the use of handbills, word-of-mouth notification, and poster displays	Adequate	Blinded participant	4 weeks	0	ITT

ITT: intention-to-treat; PP: per protocol.

表2

Methodological quality assessment of the included studies.

著者2名も関連研究の文献を全てEndNoteに取り込んだ後、タイトルと抄録を独立してレビューしています。選択した出版物を徹底的に評価した後、全文をインデックス化し、その後、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions を用いて偏りのリスクを評価した。このハンドブックには、バイアスリスクに関する7つの領域が含まれています。 (1）ランダムシークエンス生成、（2）割付隠蔽、（3）参加者と担当者の盲検化、（4）結果評価の盲検化、（5）結果データの不完全性、（6）選択的報告、（7）その他のバイアスの原因。また、Cochrane Collaboration Tool を用いて、Review Manager version 5.3.5 でバイアスのリスクを評価した。不一致は第3著者であるChing-Wen Chien氏との議論を通じて解決された。

図2はバイアスリスクの要約評価を示したものである。 Bellらは、研究集団がどのように選択されるかを明確に記述していない。 Jacobらは、参加者が盲検化されているかどうかを明確に説明していない. SchlesingerらとSinghらは、多くの研究対象を追跡調査中に失ったため、バイアスのリスクが高いと判断せざるを得ない .

図2

Risk of bias summary.

2.4. Data Synthesis

血漿尿酸値（μmol/L）、痛風フレア発症数、痛風発作のリスク（OR）、血清尿酸値、血清尿酸濃度を中心に、選択した研究の成果を定性的に評価した。

3.Results

3.1. Study Characteristics

Figure 1 illustrates the results of this systematic review. Following a thorough review of all candidate papers, we identified a total of six studies that addressed the relationship between cherry intake and gout. The characteristics of the studies are listed in Table 3. Among the studies in this paper, five were conducted in the United States (US) and one was conducted in the United Kingdom (UK).


First author	Year	Country	Study design	Inclusion criteria	Intervention	Study subject	Mean age (years)	Gender (M/F)	Race	BMI	Outcome measures

Jacob	2003	USA	Follow-up study	Screened for good health by a medical history questionnaire, physical exam, and standardized blood and urine tests; including a complete blood cell count with leukocytes differentials, clinical chemistry panel, urinalysis, and tests for infectious diseases	Through consumption of two servings (280 g) of cherries after an overnight fast	10 healthy women	29.9 ± 6.1(range: 22–40)	0/10	Primarily caucasian	NA	Plasma urate decreased significantly over the 5 h period after cherry consumption, and the concentration at 5 h post-dose was significantly lower than at the baseline

Schlesinger	2012	USA	Randomized controlled trial (RCT)	Patients with monosodium urate (MSU) crystal-proven gout	The case and control group received a tablespoon of juice concentrate twice a day, with an intervention period of 4 months	Case-cherry juice (n = 9) Control-pomegranate juice (n = 5)	56.43 ± 4.10 (range 28–75)	NA	Caucasian: 11, Asian: 1, Hispanic: 1 African American: 1	30.02 ± 0.84 (range: 24.4–34.4)	Overall, serum urate levels were only slightly reduced following treatment with either cherry juice (from 8.37 ± 0.82 to 8.17 ± 1.1 mg/dL) or pomegranate juice (from 7.45 ± 1.62 to 6.14 ± 1.07 mg/dL)

Zhang	2012	USA	Case-crossover study	Gout diagnosed by a physician and that have suffered a gout attack within the past 12 months	Cherry intake, for more than 2 days	663 patients (gout patients)	54 (21–88)	494 (78%)/169 (22%)	Black: 19 (3%) White: 558 (88.2%) Other: 47 (7.4%) Refused to answer: 9 (1.4%)	BMI (kg/m2, median, range) 30.6 (14.7–69.9)	(OR) = 0.65, 95% CI: 0.50–0.85) for gout risk

Bell	2014	UK	Single blind, two-phase, randomized, crossover design	Volunteered for the study; all volunteers confirmed they were nonsmokers, had no known food allergies, and no history of gastrointestinal, renal, or cardiovascular disease or use of food supplementations	The bioavailability of anthocyanins followed by the ingestion of two different doses of montmorency tart cherry juice concentrate (MC)	12 healthy participants	26 ± 3	11/1	NA	NA	Serum urate displayed effects after a significant amount of time (F (1, 8) = 10.626, )

Singh	2015	USA	Retrospective cohort study	293 internet survey respondents 220 (75%) with gout 61 (21%)W/O gout 12 (4%) no response	Cherry intake (1 month)	220 gout patients	55.2 ± 14.1	74%/26%	White: 79%		Cherry intake has significantly stronger effects in producing less number of gout flare vs. none (1.54 vs. 1.91, )

Martin	2019	USA	Randomized, placebo-controlled dietary intervention	Participants were aged ≥18 y, not pregnant, not diabetic, with no unresolved infections or diseases (diabetes, cardiovascular disease, inflammatory bowel disease, cancer, or liver disease), and nonsmokers	Through consumption of 240 mL/d of either tart cherry juice (TCJ) or placebo beverage	26 participants (overweight and obese participants with body mass index (BMI) > 25.0 kg/m2)	41 ± 11 (range 22–61 y)	8/18	NA	Mean ± SE 31.3 ± 6.3 (range 25.1–51.3)	TCJ significantly reduced serum uric acid concentration by 19.2% ()

Table 3

Characteristics of included studies.

3.2. Clinical Efficacy of Cherry in Reducing Uric Acid and the Incidence of Gout Attacks

One of the studies investigated the relationship between the ingestion of cherry extract and urate concentration levels. Two of the studies focused on the correlation between the incidence of gout attacks and cherry intake. Zhang et al. assessed the relationship between cherry consumption and the risk of recurrent gout attacks . They reported that after ingesting cherries for a period of two days, there was a significant decrease in the risk of gout attacks. チェリージュースとチェリーエキスは、性別、肥満度、プリン体摂取量、アルコール使用量、利尿剤使用量、抗痛風剤使用量で分類されたグループ間で一貫した結果を示した。

ウェブサイトブラウザから取得した痛風履歴に関する調査において、Singhらは、チェリー関連サプリメントの摂取に関連する多くの結果を報告しました。 (1)前月と比較して痛風発作の回数が有意に減少、(2)前月と比較して痛風発作が起きない可能性が低下、(3)尿酸降下療法（ULT）の投薬比率が80%と低い傾向、(4)前月と比較してULTが不要な日数が増加。 MartinとColesは、タルトチェリージュースを4週間摂取したところ、血漿尿酸値が有意に減少したことを報告した。

Schlesingerらは、痛風に対する濃縮チェリージュースの効果を調査する3つのパイロットスタディを実施しました。

Schlesingerらは、痛風に対する濃縮チェリージュースの効果を調査する3つのパイロットスタディを実施しました。選択した研究では、Schlesingerらは、チェリージュースを摂取した場合の効果とザクロジュースを摂取した場合の効果を比較しました。彼らは、どちらのジュースも血漿尿酸値をわずかに減少させることを報告したが、チェリージュースの効果はより顕著であった。

3.3. 尿酸の減少における時間効果

この研究で扱った最後の 2 つの論文では、チェリーの消費と、時間の経過による尿酸および血漿尿酸値の変化との関係について調べました。 10 人の女性を対象とした研究で、Jacob らは、チェリーの摂取後 5 時間の間、血漿尿酸値の有意な減少を観察しました。ブドウとイチゴも同様の効果を示したが、有意な変化には至らなかった。キウイフルーツの摂取は、血漿中の尿酸値を増加させた。 12 人の健康な参加者を対象とした研究において、Bell らは、チェリーを摂取した 2 時間後に、血清尿酸塩の有意な減少を観察しました

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4.1. 臨床的意義

我々の研究は、6つの研究からの現在の知見の統合を提供し、チェリー抽出物の摂取と痛風の間の相関を示した。しかし、これらの変数について統計解析を行った研究はわずかであるため、チェリーエキスと痛風の分子的関連性についてのコンセンサスは得られていない。

サクランボの摂取は尿酸値を下げる効果があることが証明されており、これまでの研究では、痛風に関連する炎症の抑制はサクランボの抗炎症作用に起因するとされてきました。炎症に関与する主要な酵素（例えば、シクロオキシゲナーゼ1および2）は、チェリー抽出物のアントシアニンによって強く阻害されます。また、サクランボエキスは、関節に影響を及ぼす様々なサイトカイン（IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17など）のレベルを低下させることが示されている。エビデンスに基づく研究によると、チェリーは、NO C反応性タンパク質（CRP）などの炎症性物質の形成を減少させることができます。高尿酸血症の治療に失敗すると、心血管疾患による死亡率が上昇し、糖尿病に関する合併症の発生率も上昇します。これらの結果から、尿酸塩の蓄積を改善するためには、食生活をコントロールすることが重要であることが明らかになりました。多くの研究者が、尿酸を減らし、痛風発作の発生を抑えるというチェリーの有効性は、その化学組成に起因するものであると示唆している。 ZhangらとColinsらは、チェリーに含まれるアントシアニンの抗酸化作用と抗炎症作用がIL-1βの分泌を抑制することを示唆した。チェリーのアントシアニンレベルは、他の多くの果物のアントシアニンレベルよりはるかに高いことに注意してください。方法論的考察

研究の強さは、レビューの質にある。評価ツールを使って研究を個別に評価し、チェリーの消費と痛風の関係を扱った論文のほとんどを網羅したようです。我々のレビューに含まれる研究は、痛風発作または血漿尿酸値とチェリー摂取の関係における時間の影響を実証している。数多くの研究が、チェリーと痛風または尿酸の関係を調査していますが、急性痛風発作のモニタリングにおけるバイオマーカーとして使用されるIL-1 βおよびTNF-αの抗炎症作用に焦点が当てられています。まず、対象となった研究の数が少ないため、知見の信頼性と結論の強さに疑問が残ります。第二に、研究のデザイン、アウトカム変数、バイアスリスクを評価するために使用するバイオマーカーにかなりの異質性があるため、効果的なメタアナリシスを行うことは困難でした（表3、図2）。第三に、我々のレビューに登録された研究対象者は、健康状態が異なっていた可能性がある。第四に、参加者の年齢幅が広い（21歳から88歳）ため、年齢依存的な要因による干渉があるかもしれない。最後に、対象となった研究はすべて欧米諸国（米国と英国）で実施されたものである。異なる人種の個人からのデータの欠如は、この研究の適用性を狭めたかもしれない。

5. 結論

現在の証拠は、チェリーの摂取と痛風発作のリスク低減との関連性を支持している。しかし、関連する研究の不足と、先行研究で使用された方法論と測定基準の高いばらつきのために、効果的なメタ分析を行うことができなかったことに留意してください。さらに、効果的なメタアナリシスを行うために必要な定量的な結果を示している研究は、現時点では十分ではありません。この相関をさらに評価するために、研究者は無作為化対照試験を実施することを提案する。また、より包括的で一般化できる知見を得るために、より幅広い集団（異なる人種など）を対象とした研究を推奨する。

利益相反

著者は利益相反がないことを宣言している。