急性呼吸窮迫症候群の成人患者における仰臥位と腹臥位の換気。 A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
要旨
本メタ解析の目的は，成人の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者に対する仰臥位換気の有効性と安全性を比較することであった。 PubMed，Embase，Cochrane Libraryの電子データベースを，開設から2020年9月までに系統的に検索した。 相対リスク（RR）および加重平均差（WMD）とそれに対応する95％信頼区間（CI）を、ランダム効果モデルを用いてプールされたアウトカムを算出するために採用した。 最終的なメタ解析には，合計 2264 例の ARDS の成人を対象とした 12 件の無作為化対照試験を選択した． 仰臥位換気を受けた患者の死亡リスクは、仰臥位換気を受けた患者よりも13％低かったが、この効果は統計的に有意ではなかった（RR：0.87；95％CI：0.75-1.00；=0.055）。 機械換気の期間（WMD: -0.22; = 0.883）、ICU滞在期間（WMD: -0.39; = 0.738）については、腹臥位換気と仰臥位換気に有意差はなかった。 プールされたRRは、伏臥位換気を受けた患者は、圧力スコア（RR: 1.23; = 0.003）、胸腔切開チューブの変位（RR: 3.14; = 0.047）、気管内チューブ閉塞（RR: 2.45; = 0.001）の発生率が高いことを示しています。 その結果，換気中の腹臥位は死亡率に有益な影響を与える可能性があるが，いくつかの有害事象の発生率はこれらの患者で有意に増加することが示唆された。 はじめに
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、内皮障壁の破壊、肺胞上皮の異常、肺血管の透過性、およびタンパク質に富む肺水腫によって特徴づけられる重症患者の重篤な疾患である。 ARDSの死亡率は依然として高く、我々のメタアナリシスにおけるプール死亡率は43％で、26％から58％の範囲であった。 人工呼吸器による肺損傷を軽減するために低容量・低圧換気法が採用されているが、重症ARDSの死亡率は60%を超える。 そのため、侵襲的換気中の機械的肺損傷を抑える取り組みは、ARDS患者の生存率を向上させるために広く用いられています。
ARDS患者では、酸素化および肺の採用を改善するために、仰向け換気が採用されています。 そのメカニズムには、換気-灌流マッチング、呼気終末肺活量、人工呼吸器誘発性肺傷害の改善などがあります . 仰臥位換気と仰臥位換気を比較する多くの無作為化比較試験（RCT）が実施され、その結果はさまざまです。 成人のARDS患者の換気における腹臥位と仰臥位の有効性と安全性の違いについては不明確な点が残っている。 そこで、ARDS患者における腹臥位と仰臥位の換気の有効性と安全性を評価するために、公表されているRCTに基づく本メタ解析を行った。
2.材料と方法
2.1. データソース、検索戦略、および選択基準
本研究は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) Statementに準拠して実施された。 ARDS患者における腹臥位と仰臥位の換気の有効性と安全性を調査したRCTがこのメタ解析の対象となった。 PubMed、Embase、Cochrane Libraryをその開始から2020年9月まで検索し、以下の検索語をANDまたはORで組み合わせた：体位、体位、伏臥位、伏臥位、ARDS、呼吸不全、肺傷害。 検索された研究の参考文献リストも手作業で確認し，新規または追加の研究を特定した。
2名の著者が独立して研究選択を行い，矛盾があれば合意に達するまで議論によって解決した。 組み入れ基準は以下の通りである。 (1）患者、ARDS成人、（2）介入、仰臥位、（3）対照、（4）アウトカム、死亡率、人工呼吸期間、ICU滞在などの有効性アウトカム、≧2研究で報告されたあらゆる有害事象などの安全性アウトカム、（5）研究デザイン、である。
2.2. データ収集と質の評価
データの抽出と質の評価は2人の著者が行い、意見の相違があれば追加で著者が解決した。 収集した変数は、筆頭著者の姓、出版年、国、サンプルサイズ、平均年齢、男性患者の割合、平均動脈酸素分圧（PaO2）、吸入酸素分画濃度（FIO2）、平均呼気陽圧（PEEP）、平均FIO2、ARDSの期間、仰臥位期間、保護肺換気、報告されたアウトカムなどである。 無作為化、盲検化、割付隠蔽、脱落・中止、intention-to-treat分析の使用などを考慮したJadadスケールを適用し、対象研究の品質を評価した。 Jadadスケールスコアは0から7まであり、スコア≧5の研究を高品質と定義しました。 統計解析
仰臥位換気に対する治療効果を二値データ及び連続データとして割り当て，データプール前に相対リスク（RR）及び加重平均差（WMD）を95％信頼区間（CI）付きで計算した。 プールされた効果推定値は、ランダム効果モデル（DerSimonian-Laird法）に適用して算出された。 異質性の検定はI2統計量とQ統計量を用いて行い、I2≧50.0％または< 0.10を有意な異質性とみなした 。 死亡率、人工呼吸期間、ICU滞在期間に関する感度分析を行い、プールされた結果の頑健性を評価した。 次に、死亡率のサブグループ分析を、サンプルサイズ、平均年齢、男性の割合、介入期間、肺保護換気、および研究の質に従って行った。 サブグループ間の差は、相互作用P検定を用いて評価された。 死亡率の出版バイアスの評価には、漏斗図、Eggerの検定、Beggの検定を使用した。 プールされた効果はすべてZ検定を用い、両側< 0.05を統計的に有意とみなした。 本研究のすべての統計解析にSTATAソフトウェアを使用した（バージョン12.0、Stata Corporation、College Station、TX、USA）
3. 結果と考察
3.1. 文献検索
最初の電子データベース検索から合計363件の研究が同定され、重複する出版物を削除しても183件が残った。 次に，155件の研究が研究テーマが適切でなかったため，さらに除外された。 残りの28件の研究は全文評価のために検索され，12件のRCTが最終的な解析のために選択された。
3.2. 研究の特徴
表1は、研究と患者の特徴をまとめたものである。 全体として，12のRCTから合計2264人のARDSの成人が本研究に含まれ，サンプルサイズは16～791であった。 8つのRCTは1つの国で実施され、4つは2つの国で実施された多施設研究であった。 個々の試験の患者の平均年齢は41.4歳から64.5歳であり、患者の男性比率は37.5％から87.5％であった。 6件のRCTには肺保護換気を受けた患者が含まれ、残りの6件の試験には肺保護換気を受けていない患者が含まれていた。 Seven of the included trials were of high quality (two studies had Jadad scores of 6, and five studies had Jadad scores of 5), and the remaining five trials were of low quality (three studies had Jadad scores of 4, one study had a score of 3, and the remaining study had a score of 2).
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Both group; ARDS: acute respiratory distress syndrome; FIO2: fractional concentration of inspired oxygen; NA: not available; PaO2: partial pressure of arterial oxygen; PEEP: positive end-expiratory pressure.
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3.3. 死亡率
死亡リスクに対する仰臥位換気の効果は、11件のRCTで報告された。 プールされた結果は、死亡のリスクが仰臥位換気に対して伏臥位換気で13％減少したことを示唆しているが、この減少リスクは統計的に有意ではなかった（RR: 0.87; 95% CI: 0.75-1.00; = 0.055; Figure 2）。 異質性検定では、有意な異質性の可能性が示された（I2 = 40.5; = 0.079）。 感度分析では、GattinoniらまたはGuérinらによって行われた試験を除外した場合、仰臥位と腹臥位はARDS患者の死亡リスクの低下と関連する可能性があることが示された（表2）。 Subgroup analyses indicated that prone versus supine positioning was associated with lower risk of mortality if the mean age of patients was <60.0 years, the percentage of male patients was <70.0%, or intervention was used as protective lung ventilation (Table 3). Finally, the interaction P test indicated that the treatment effect of prone versus supine positioning on mortality could be affected by the percentage of male patients ( = 0.001), and whether used as protective lung ventilation ( = 0.012).
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3.4. 機械的換気期間とICU滞在期間
機械的換気期間とICU滞在期間で利用できる研究数は、それぞれ6件（7コホート）であった。 機械的換気期間（WMD：-0.22，95％CI：-3.14～2.70，＝0.883，図3），ICU滞在（WMD：-0.39，95％CI：-2.70～1.91，＝0.738，図4）について伏位と仰向けでは有意差を検出できず，またICU滞在では伏位と仰向けの間に差がなかった。 人工呼吸の期間については有意な異質性が認められたが（I2 = 91.8; < 0.001）、ICU滞在については有意ではない異質性が検出された（I2 = 43.5; = 0.101）。 感度分析の結果、伏臥位対仰臥位は人工呼吸期間の短縮とICU滞在期間の延長に関連する可能性が示された（図5、6）。
3.5. Adverse Events
The risks of adverse events between prone and supine positioning are summarized in Table 4. Overall, patients that received prone position ventilation were associated with greater risk of pressure scores (RR: 1.23; 95% CI: 1.07–1.42; = 0.003), displacement of a thoracotomy tube (RR: 3.14; 95% CI: 1.02–9.69; = 0.047), and endotracheal tube obstruction (RR: 2.45; 95% CI: 1.42–4.24; = 0.001) than those received supine position ventilation. No significant differences between prone and supine positioning were observed for the risks of displacement of tracheal tube (RR: 1.35; 95% CI: 0.47–3.84; = 0.579), unplanned extubation (RR: 1.02; 95% CI: 0.73–1.43; = 0.906), selective intubation (RR: 2.64; 95% CI: 0.26–26.73; = 0.411), loss of venous access (RR: 1.52; 95% CI: 0.22–10.26; = 0.669), hemoptysis (RR: 0.85; 95% CI: 0.35–2.05; = 0.717), cardiac arrest (RR: 0.71; 95% CI: 0.40–1.26; = 0.245), pneumothorax (RR: 0.86; 95% CI: 0.58–1.29; = 0.471), and ventilator-associated pneumonia (RR: 1.34; 95% CI: 0.65–2.76; = 0.427).
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3.6. Publication Bias
Publication bias for mortality was assessed by funnel plots, Egger’s test, and Begg’s test, and the results suggest potential publication bias for mortality ( value for Egger’s test: 0.076; value for Begg’s test: 0.276; Figure 7). The conclusions were not changed after adjustment for publication bias by using the trim and fill method (RR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; = 0.054; Figure 8) .
4. 考察
機械換気は、酸素化を改善し、ARDS患者の有害作用を減らすために広く使用されているが、換気中の仰臥位が仰臥位に比べて臨床エンドポイントを改善できるかどうかは、依然として不明である。 いくつかの先行研究では，今後のRCTはより大きなサンプルサイズで実施されるべきであると示唆されており，今回のメタ解析は，ARDS患者の人工呼吸における仰臥位対腹臥位の有効性と安全性に関する現在の最良のエビデンスであると言える。 これらの定量的解析には、幅広い患者特性を持つ成人ARDS患者2264人が含まれています。 その結果、仰臥位で人工呼吸を行ったARDS患者は、死亡リスクが低く、人工呼吸期間が短く、ICU滞在期間が長い可能性があることが示されましたが、プールした効果推定値は群間で有意差はないことを示唆しています。 さらに，腹臥位で換気を行ったARDS患者では，プレッシャースコア，胸腔切開チューブの変位，気管内チューブの閉塞のリスクが有意に上昇した．
AlsaghirとMartinが行ったメタ分析では、5つの研究が含まれ、仰臥位は死亡率に関して追加の利益をもたらさないが、仰臥位と比較して酸素化を改善することがわかった。 さらに、仰臥位は重症度の高い患者の死亡率の低下と関連する可能性がある。 Sudらが行ったメタ分析では、9つのRCTが行われ、仰臥位換気は重度の低酸素血症の患者の死亡リスク低減と関連していることが明らかになった 。 2014年、彼らはこの研究を更新し、11のRCTを含んでいます。 彼らは、伏臥位は肺保護換気を受けたARDS患者の死亡率を改善する可能性があると指摘している 。 Huらの研究では、9つのRCTが含まれ、重症ARDS、高PEEPレベル、または長期的な伏臥位を受けた患者において、伏臥位対仰臥位が死亡リスクの低下と関連することが示唆された 。 11のRCTのメタ分析では、仰臥位での換気は、重症のARDS患者または十分な期間の仰臥位での換気を受けた患者の死亡リスクを有意に減少させることが示された。 さらに、仰臥位での換気を受けた患者は、褥瘡と主要な気道障害のリスクを増加させる可能性があった。 Mora-Arteaga らは 7 件の RCT を検討し、低呼気量、長時間の前傾姿勢、病勢進行の最初の 48 時間以内 に開始、重度の低酸素血症を持つ患者の死亡リスクを低減できることを発見しました。 Munshiらは8つのRCTのメタ分析を行い、中等度から重度のARDS患者、または毎日少なくとも12時間仰臥位を適用した患者において、仰臥位は死亡リスクの低下と関連することを明らかにした. しかし、これらの研究の限界は、他のいくつかの有効性と安全性のアウトカムが計算されていない、または他の患者の特徴に応じた死亡リスクのサブグループ分析が提示されていないことであった。
その結果、仰臥位と腹臥位は死亡のリスクと関連しなかったが、この結論は安定しておらず、2つの特定の臨床試験の影響を受けている可能性があることが示された。 さらに、患者の平均年齢が<<70.0% 、または介入が肺保護換気として使用されている場合、仰臥位対仰臥位は死亡率の低リスクと関連していたことを指摘しました。 その理由として、(1)横臥位はストレスやひずみ力による肺損傷のリスクを減少させる可能性がある、(2)重症ARDSは通気性の良い肺組織と通気性の悪い肺組織や非通気性の肺組織の比率が低いため、せん断力やひずみ力による肺損傷の過剰リスクと関連している、(3)治療効果は高齢ARDS患者より若年ARDS患者の方が高く、それは病気の深刻度の違いで説明でき、ARDS患者の予後に影響する可能性も考えられる、などが考えられた。 (4)サブグループ解析の結果、女性における死亡率への有益な効果は、ライフスタイル要因や重症度によって説明できるかもしれないが、この結果は男性の割合に基づいており、この解析は相対的な結果を提供するだけである。 (5)保護肺換気の使用は、最小限の潮量とPEEPを最適化することによって肺損傷リスクの低下と関連していた …
本研究のプール結果は、機械的換気期間とICU滞在期間について、仰臥位と臥位の間に有意差がないことを示しています。 これらの結論は安定しておらず、個々の試験を除外することで変化する可能性がある。 Tacconeらが行った研究では、仰臥位よりも伏臥位を受けた患者の生存期間が有意に長く、人工呼吸のプロトコルが含まれる研究間で異なっていることが原因である可能性が示された 。 さらに、人工呼吸の期間およびICU滞在期間は、ARDSの重症度と有意な相関があり、ARDS患者の予後に影響を与える可能性があることが示された。 さらに、機械的換気の期間については、対象となった試験間で異質であり、これは対象となった患者のさまざまな特性や疾患の状態によって説明される可能性がある。 また、ARDS患者に対する腹臥位と仰臥位での有害事象をまとめた。 仰臥位は、プレッシャースコア、胸腔穿刺チューブの変位、気管内チューブ閉塞のリスクが高いことを指摘した。
本研究のいくつかの長所は強調されるべきです。 (1)RCTに基づく解析であるため，選択バイアスや交絡因子に関するバイアスが低い，(2)本研究では大きなサンプルサイズを利用しており，個別の試験よりも結果が強固である，(3)患者の特性に基づく層別解析が行われ，より探索的な結果を得られる，という点である。 しかし、いくつかの限界も認識しておく必要がある。 (1)いくつかのアウトカムでかなりの異質性が検出され、サブグループ分析では解釈できなかったこと、(2)本研究の分析は発表済みの論文に基づいており、未発表のデータは入手できなかったこと、(3)ARDS患者の背景療法が不明であり、ARDSの予後にも影響すること、
5. 結論
本研究の知見は、特に、<<70.0 の患者にとって、伏臥位が死亡リスクに対して重要な役割を果たすかもしれないことを示す。0％、または肺保護換気を用いた介入を行った。 さらに、人工呼吸期間とICU滞在日数については、伏臥位と仰臥位の間に有意差はなかった。 うつ伏せ換気を受けたARDS患者は、プレッシャースコア、胸腔切開チューブの変位、気管内チューブ閉塞のリスクが増加する可能性がある。
データの利用
本研究の知見を裏付けるために使用したデータは論文内に含まれています。
利益相反
著者は、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言しています。
謝辞
本研究は、2017年広東省医学研究基金プロジェクト（助成番号A2017567）および2020年広東省自然科学基金（助成番号2020）の支援を受けています。A1515010383）。
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