急性心不全における肺のうっ血。 血行動態から肺損傷、バリア機能まで｜Revista Española de Cardiología

ここでJvは純毛管ろ過速度、Lpは障壁の透水係数、Sは障壁の表面積、Pcは肺毛管静水圧である。 Piは間質液の静水圧、Ðcは毛細血管血漿コロイドオンコティック圧、Ðiは間質液オンコティック圧、Òはバリアの平均浸透圧反射係数である。 LpSは毛細管濾過係数(Kfc)として定義されている。

スターリング方程式によれば、静水圧（Pc-Pi）とオンコシス圧（Ðc-Ði）の平衡が流体ろ過の駆動力を構成していることになる。 この単純なモデルに基づいて、肺水腫は従来から心原性、非心原性に分類されてきた。 心原性肺水腫は、肺胞-毛細血管バリアが無傷のまま、肺毛細血管の静水圧が高くなり、Starlingの平衡が乱されることによって生じる。 一方、非心原性または高浸透性肺水腫は、肺胞-毛細管バリアの損傷と間質および空隙へのタンパク質に富む液の漏出によって特徴づけられる。10 しかし、血液-ガスバリアのオンコシスおよび静水圧勾配に依存する受動的な液移動のこの病態生理モデルは、過度な単純化であると思われる。 心原性肺水腫と非心原性肺水腫の患者における血清蛋白に対する水腫液蛋白の比率に基づく研究によると、しばしば高い静水圧肺毛管圧と高い肺胞-毛管バリアの透過性の組み合わせがあり、両者の間に大きな重複があることが分かっている。 もし、静水性肺毛細管圧の上昇それ自体が肺水腫形成の原因であれば、肺胞内膜液のタンパク質濃度は、血漿の限外ろ過液の流入により減少すると予想される。 逆説的に言えば、それはほぼ2倍になる。11, 12したがって、静水圧性肺水腫と高透過性肺水腫は、肺水腫のスペクトルの両極を示すと考えられる。 12 AHFにおける肺胞-毛細血管バリア機能障害は、次の2つの基本的なプロセスによってもたらされると考えられます。a) 肺毛細血管の静水圧の上昇によるバリアの機械的損傷、b) 炎症性および酸化性の肺損傷（図1）

図1. 急性心不全患者の肺胞-毛細血管バリア機能障害と肺うっ血における機械的損傷だけでなく、炎症性および酸化的肺損傷の関与を示す図である。 LVEDPは左室拡張末期圧、PCWPは肺毛細血管楔入圧。

肺胞毛細血管関門の物理的特性

最も薄い部分で、血液ガス関門は毛細血管内皮層、肺胞上皮層、および両細胞層の融合基底膜からなる細胞外マトリックスからなる13.1。 14 ヒトの肺の血液ガスバリアは、2つの相反する役割を担わなければならない。 一方では、受動拡散による酸素と二酸化炭素の効率的な交換を促進するために、非常に薄くなければならない。 一方で、毛細血管の高い静水圧に耐えられる強度が必要である。 その構造的完全性が失われると、肺胞浮腫や出血の原因となる。

心不全における急性および慢性血液ガスバリアー障害

「ストレス障害」という用語は、肺毛細血管の静水圧の急激な上昇によって生じる肺胞-毛細血管バリアの機械的損傷を表すために導入されている16。 いくつかの実験モデルでは、圧力による外傷は肺胞上皮層だけでなく、肺胞内皮層の破壊を含む血液ガスバリアの超微細構造変化を引き起こすことが示されている16。 一方、肺毛細血管圧の持続的な上昇は、主にIV型コラーゲンの過剰な沈着による肺胞-毛細血管バリアの肥厚を引き起こす15。 このリモデリングプロセスは、さらなる高圧障害から肺を守り、慢性心不全患者の肺水腫の発生に対する肺の抵抗力を高めると考えられる。11 しかし、肺胞拡散能の著しい低下を引き起こし、ガス移動と運動能力を損なう。 肺上皮特異的タンパク質は、肺胞-毛細血管関門を通過して循環系に漏れ、いくつかの病的状態における関門損傷のマーカーとして機能する可能性がある19。 SP-Bは肺のサーファクタントの形成と安定化に極めて重要な役割を果たし、II型肺胞上皮細胞でのみ合成され、その頂膜表面から肺胞に分泌されるため、通常の状態では、上皮内液：血漿勾配は>1500:1 が維持される20。 このように、運動によるLV機能障害に反応して循環血中SP-B濃度が急性に上昇するが、これはおそらく肺毛細管静水圧の急性上昇に伴うバリア機能障害に起因する21。さらに、急性心原性肺水腫後に循環血中SP-B濃度の上昇が長引くことが報告されており、これらの患者ではバリア障害が継続していることが示唆されている22。 最後に、循環血漿SP-Bレベルは肺胞ガス拡散、総合運動能力、換気効率と関連しており、HF患者における肺胞-毛細血管バリアの解剖学的および機能的損傷の関連性を示している23。

急性心不全における炎症性および酸化性肺損傷の役割

肺毛細血管内皮および肺胞上皮に対する重度の炎症性障害は、バリア機能障害および高透過性肺水腫形成につながり、急性肺損傷およびその最も重度の症状である急性呼吸困難症候群（ARDS）の病態生理において極めて重要な役割を担っています。 しかし、AHFにおける静水性肺障害は、肺の炎症に関連していることを示唆する証拠が増えています24。AHFの肺水腫液は、好中球濃度25、炎症性サイトカイン26、酸化ストレスのバイオマーカーの濃度が上昇しています。 さらに、急性心原性肺水腫後の長引く血液ガスバリア機能障害は、肺実質の炎症に関連している可能性がある22。

肺の炎症は、肺の静水障害後の修復機構の一部である可能性がある。 すでに述べたように、血液ガスバリアの「ストレス障害」は、低透過性肺水腫から高透過性肺水腫への進行性移行を引き起こす可能性がある。 一方、AHFの設定における肺の炎症は、肺微小循環の機械的ストレスに対する直接的な反応である可能性がある。 肺内皮は、いくつかの細胞内シグナル伝達経路を誘導することにより、機械的シグナルを生体反応に変換することができ、その結果、炎症性サイトカイン産生の増加、マクロファージの活性化、急性炎症、バリア機能不全を引き起こす可能性がある。 酸化ストレスは、バリアの基本的な細胞成分に対する直接的な酸化的損傷によって、またはアポトーシスと炎症につながる酸化還元感受性のシグナル伝達経路の活性化を通じて、血液ガスバリア侵害において重要な役割を果たします。

炎症性および酸化的肺損傷は、肺胞-毛細管バリアをさらに損傷してその透過性を増加させることにより、HF減圧において病態生理学的に重要な役割を果たすと考えられています。 結果として、肺液蓄積のための肺毛細血管静水圧の閾値が低下する。 このパラメータは、AHF患者の再発に対する脆弱性を説明することができる。

急性心不全における肺損傷の評価

上皮内層液の調査は、HF患者における肺胞-毛細管バリアの損傷について、特に炎症や酸化還元障害などの重要な病態生理プロセスに関する有益な情報を提供する可能性がある。 これまでのところ、この液体を得るには気管支肺胞洗浄が用いられてきたが、これは気管支鏡検査を必要とする侵襲的な技術であり、気道炎症のレベルに影響を与える可能性がある。 その結果、機械換気を必要とする少数の心原性肺水腫患者からの限られた情報しかない。26, 30最近では、喀痰導入、呼気一酸化窒素の測定、呼気凝縮液（EBC）の収集と分析などの非侵襲的手段による下気道サンプリングへの関心が高まっている。 EBCの主成分は凝縮した水蒸気であり、EBCに含まれる液体のほぼ全量（>99%） を占めている32。 32 EBCの収集は簡単で、完全に非侵襲的であり、安全であり、再現性がある。それは、冷却された凝縮装置に息を吐き出すことによって達成される。 EBCでは、pH、サイトカイン、イソプロスタン、ロイコトリエン、窒素酸化物、ペプチド、アデノシン、アラキドン酸代謝物、アンモニア、過酸化水素、DNAなど、さまざまなバイオマーカーの調査が行われてきた33。 その結果、EBC は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ARDS、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺癌を含む多くの肺疾患における気道炎症、酸化ストレス、酸塩基平衡の研究および臨床ツールとしてますます使用されている34。 AFHにおける肺損傷と血液ガスバリア機能障害の役割について新たな洞察を得る目的で、我々は、HF減圧のエピソード中にEBCが炎症活性と酸化ストレスのEBCマーカーの増加を示すことを実証した（未発表データ）

結論として、AHFにおける肺うっ血は、液体過剰と血行動態を超えて複雑な病態生理的なプロセスである。 血液ガスバリア機能障害につながる炎症性および酸化的肺損傷は、肺水腫の病因において極めて重要な役割を果たすと思われ、新しい治療ターゲットとなる可能性がある。 肺毛細血管の静水圧をコントロールするだけでなく、バリア障害を防ぐことがAHFの治療と予後を改善するかどうかを明らかにするために、さらなる研究が必要である。