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はじめに

新生児の貧血は、血液学上最もよく見られる問題です。 出生直後、すべての乳児は普遍的にヘモグロビン（Hb）の減少を経験し、その結果、さまざまな程度の貧血が生じます。 この貧血の重症度と進行の速さは、複数の生理的および非生理的プロセスの組み合わせによって決定される。 早産児は、2つの理由から、これらのプロセスの影響を特に受けやすい。 第一に、出生後のHbの発達的減少の程度は、最も成熟度の低い乳児で最も顕著であり、臨床的に重大な貧血を発症する危険性が高くなる。 第二に、早産児は集団として電解質、酸塩基平衡異常、感染性疾患を特に発症しやすく、その診断と管理には頻繁な検査評価が必要であり、結果として大きな瀉血の損失となることである。

新生児の貧血の原因は、出生前、出生時、出生後のいずれでもあり得ます。

新生児の貧血の原因には、出生前と出生後があり、体系的にアプローチすれば、通常、診断は容易です。 このレビューの目的は、生理学、原因、臨床症状、新生児貧血へのアプローチについて議論することです。

生理学

造血のプロセスは、早ければ妊娠3週目の卵黄嚢で始まります。 妊娠の11〜12週から、肝臓は造血の臓器です。

胎内では、大動脈の血液中の酸素飽和度は45％前後で、エリスロポエチン濃度は高く、赤血球の産生は急速に進みます。 出生直後は酸素飽和度が95%まで上昇し、エリスロポエチンを介した赤血球産生が抑制される。

出生時のヘモグロビン値は、正期産児で14.9g/dl～23.7g/dl、早産児で19.1g/dl～22.1g/dlであり、エリスロポエチンは出生後3日で検出不能になる。 出生後9〜11週までに、正期産児では9.5〜11g/dl、早産児では4〜8週までに6.5〜9g/dlに急速に低下する。 この限界に達した後、乳児の骨髄は赤血球造血を開始する。 赤血球が分解されて放出された鉄は、肝臓に貯蔵され、赤血球造血に利用される。 通常、生後5ヶ月までは、赤血球造血のために十分な鉄分を蓄えていますが、その後は、鉄分の多い補完食で補う必要があります。 早産児の場合、生後2～3週間から生後1年まで鉄分の補給が必要です。 同時に、乳児期の前半に胎児ヘモグロビン（HbF）に代わって成人ヘモグロビン（HbA）が徐々に増加するため、赤血球中の2,3-ジホスホグリセレートが増加します。

早産児は、全身状態が悪く、赤血球の寿命が短く（正期産児の60～70日に対し35～40日）、瀉血の損失が大きく、成長速度が速く、鉄分の貯蔵量が少なく、骨髄反応が不適切で、繰り返し輸血を受けるリスクがあるなどの問題が加わります。 一般に、出生時に正常なヘモグロビンを持つ正期産の新生児でさえ、出生時の体重が 2 倍になるまでに鉄の貯蔵量が枯渇してしまいます。

臍帯締切の影響

出生時のヘモグロビン濃度に対するもうひとつの大きな影響は、臍帯締切のタイミングと締切時の赤ちゃんの体勢です。 正期産児では、出生時に胎盤の血管に約100mlの血液が含まれています。 胎盤血の 25% が最初の 15 秒間に輸血され、最初の 1 分が経過する頃には 50% (つまり、正期産児では 50ml) が輸血されると推定されている． 臍帯締切時刻が早い場合と遅い場合の赤ちゃんのヘモグロビン濃度の差は約3g/dlである。

原因

  1. 赤血球の産生障害
    ダイアモンド-ブラックファン貧血
    先天性感染症（例． サイトメガロウイルス、風疹
    先天性赤血球増加症
    骨粗鬆症
    ピアソン症候群
    先天性白血病
    薬剤による抑制
  2. 赤血球破壊（溶血）
    自己免疫：新生児の溶血性疾患（Rh、ABO、Kell、他）
    自己免疫、例えば.g. 母親の自己免疫性溶血
    赤血球膜障害、例えば遺伝性球状赤血球症
    赤血球酵素欠損症、例えばピルビン酸キナーゼ欠損症、G6PD欠損症
    いくつかのヘモグロビン異常症、例えば.
    感染症、例えば細菌、梅毒、マラリア、サイトメガロウイルス、
    トキソプラズマ、単純ヘルペス
    マクロ/ミクロ血管障害、例えば。 海綿状血管腫、播種性血管内凝固
    ガラクトセミア、ビタミンE欠乏症
  3. 出血
    出生前または出生前後の奇形出血、例えば双胎、胎盤破裂、胎盤剥離、前置胎盤、臍帯破裂
    内出血、例えば。頭蓋内、腱膜下、腹腔内、肝・脾破裂、副腎出血、NECなど
    atrogenic：頻回の採血が原因
  4. 未熟児貧血
    赤血球産生の障害と赤血球寿命の減少

臨床症状

超音波検査記録を含む詳しい産歴から多くの情報を得ることができます。 二卵性双生児の輸血は、非常によく出生前に診断することができます。 中大脳動脈の収縮ピーク速度の測定は、貧血を間接的に推定するだけでなく、産科治療の指針にもなります。

貧血の家族歴、胆石症、脾臓摘出、原因不明の黄疸は溶血性貧血の可能性を指摘することがあります。

症状は、無症状から水腫やうっ血性心不全まで様々です。 慢性貧血の場合は、あまり苦しまないで蒼白になることもあるが、急性出血の場合は、Hb値が正常でもショック状態になる。 原因不明の頻脈、酸素要求量、長引く非抱合性黄疸、体重が十分に増えないことなどは、非常に非特異的な症状である。 肝脾腫の存在は溶血性黄疸や先天性感染症を示唆することがある。 先天性感染症は、絨毛膜炎、肺炎、骨関節炎、IUGRなどの可能性があります。 Congenital anemia syndromes will have skeletal abnormalities.

Evaluation

  • Complete hemogram including, haemoglobin levels, retic count, peripheral smear study, red blood cell count, RBC indices should be evaluated. The values must be interpreted in the background of normal range (Table 1 and 2) (capillary sample Hct is 2.7%-3.9% higher than venous) . Hb value of less than 14 gms% in the first week of life is considered anemia in newborn period .

    • Table 1. Differential diagnosis and management of anemia in the newborn

    Age Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Mcv (μ3) Reticulocytes (%)

    Gestational (wk)
    18-20* 11.5 +/- 0.8 36 +/-3 134 +/-8.8 N/a
    21-22* 12.3 +/- 0.9 39 +/- 3 130 +/-6.2 N/a
    23-25* 12.4 +/- 0.8 39 +/-2 126 +/-6.2 N/a
    26-27 19.0 +/-2.5 62 +/-8 132 +/-14.4 9.6 +/-3.2
    28-29 19.3 +/-1.8 60 +/-7 131 +/-13.5 7.5 +/-2.5
    30-31 19.1 +/-2.2 60 +/-8 127 +/-12.7 5.8 +/- 2.0
    32-33 18.5 +/-2.0 60 +/-8 123 +/-15.7 5.0 +/-1.9
    34-35 19.6 +/-2.1 61 +/-7 122 +/-10.0 3.9 +/-1.6
    36-37 19.2 +/-1.7 64 +/-7 121 +/-12.5 4.2 +/-1.8
    38-40 19.3 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4

    Postnatal (days)
    1 19.0 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4
    2 19.0 +/-1.9 60 +/-6 115 +/-7.0 3.2 +/-1.3
    3 18.7 +/-3.4 62 +/-9 116 +/-5.3 2.8 +/-1.7
    4 18.6 +/-2.1 57 +/-8 114 +/-7.5 1.8 +/-1.1
    5 17.6 +/-1.1 57 +/-7 114 +/-8.9 1.2 +/-0.2
    6 17.4 +/-2.2 54 +/-7 113 +/-10.0 0.6 +/-0.2
    7 17.9 +/-2.5 56 +/-9 118 +/-11.2 0.5 +/-0.4
    Postnatal (wk)
    1-2 17.3 +/-2.3 54 +/-8 112 +/-19.0 0.5 +/-0.3
    2-3 15.6 +/-2.6 46 +/-7 111 +/-8.2 0.8 +/-0.6
    3-4 14.2 +/-2.1 43 +/-6 105 +/-7.5 0.6 +/-0.3
    4-5 12.7 +/-1.6 36 +/-5 101 +/-8.1 0.9 +/-0.8
    5-6 11.9 +/-1.5 36 +/-6 102 +/-10.2 1.0 +/-0.7
    6-7 12.0 +/-1.5 36 +/-5 105 +/-12.0 1.2 +/-0.7
    7-8 11.1 +/-1.1 33 +/-4 100 +/-13.0 1.5 +/-0.7
    8-9 10.7 +/-0.9 31 +/-3 93 +/-12.0 1.8 +/-1.0
    9-10 11.2 +/-0.9 32 +/-3 91 +/-9.3 1.2 +/-0.6
    10-11 11.4 +/-0.9 34 +/-2 91 +/-7.7 1.2 +/-0.7
    11-12 11.3 +/-0.9 33 +/-3 88 +/-7.9 0.7 +/-0.3
    12-14 11.9 37 86.8 0.9

    Table 2. Effects of early erythropoietin therapy

    Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) Respiratory support and/or symptoms Transfusion volume
    ≤35 ≤11 Infants requiring moderate or significant mechanical ventilation (mean arterial pressure >8 cm h2o and fio2>0.4) 15 ml/kg prbcs* over 2-4 hr
    ≤30 ≤10 Infants requiring minimal respiratory support (any mechanical ventilation or endotracheal/nasal continuous positive airway pressure >6 cm h2o and fio2 ≤0.4) 15 ml/kg prbcs over 2-4 hr
    ≤25 ≤8 Infants not requiring mechanical ventilation but who are receiving supplemental o2 or cpap with an fio2 ≤0.4 and in whom 1 or more of the following is present:

    • ≤24 hr of tachycardia (heart rate >180 beats/min) or tachypnea (respiratory rate >80 breaths/min)
    • An increased oxygen requirement from the previous 48 hr, defined as a ≥4-fold increase in nasal canula flow (i.e., from 0.25 to 1 l/min) or an increase in nasal cpap ≥20% from the previous 48 hr (i.e., 5 to 6 cm h2o)
    • Weight gain <10 g/kg/day over the previous 4 days while infant is receiving ≥100 kcal/kg/day
    • An increase in episodes of apnea and bradycardia (>9 episodes in a 24-hr period or ≥2 episodes in 24 hr requiring bag and mask ventilation) while infant is receiving therapeutic doses of methylxanthines
    • Undergoing surgery
    		 20 ml/kg prbcs over 2-4 hr (divide into 2 10-ml/kg volumes if infant is fluid sensitive)
    ≤20 ≤7 Asymptomatic and an absolute reticulocyte count <100,000個/l 20ml/kg prbcsを2～4時間かけて（10ml/kgを2回）
  • MCV値は新生児期に多く（105～125 fl vs． 小児では75-90fl）。 95fl未満は、小球性であるとみなされる。 また、生後8～10週まではMCHが高くなります（30～33pgに対して35～38pg）。低色素症はMCHが34pg以下の場合です。 微小赤血球と低色素症は、一般的に慢性溶血、出血やサラセミア疾患（およびγサラセミア）で見られる。
  • 子供と大人の網状赤血球数は1％〜2％である。 出生児の網状赤血球数は3～7％で、生後1週間を過ぎると1％に減少します。 早産児の網状赤血球数は6～10％とやや多く、生後2～3週間まで持続する。
  • 有核赤血球は、窒息がない場合の溶血のマーカーでもある。 しかし、早産児では4週間まで残ることがある。
  • 末梢塗抹検査-溶血の証拠、球状赤血球症、楕円球、その他の赤血球のサイズと形状を探す。 細胞の減少は、低可塑性/再生不良状態を示し、原発性または二次性再生不良性貧血である可能性がある。 異常細胞の存在は、先天性白血病を示唆する場合があります。
  • 直接抗グロブリン試験（DAT）/直接クーン試験（DCT）-抗体被覆赤血球の存在を検出します。 Rh不適合による等免疫の場合、およびABO、ケル、またはその他のマイナーな血液型不適合による等免疫の場合は、それほど多くはありませんが、陽性となります
  • G6PD欠損、ピルビン酸キナーゼ欠損に対する酵素アッセイ。
  • ヘモグロビン電気泳動は、新生児期初期に優勢な胎児ヘモグロビン（HbF）が成人ヘモグロビン（HbA）に置き換わるため、解釈には専門知識が必要です。
  • クライハウアー・ベトケ試験またはフローサイトメトリー法-母体血中の胎児細胞は、母体間輸血の場合に検出できる。
  • 先天性パルボウイルス感染は、PCR法により診断できる。
  • ダイヤモンドブラックファン貧血、ピアソン症候群、先天性赤血球減少性貧血などの先天性症候群は、骨髄検査やその他の特別な検査が必要な場合があります。

管理

乳児貧血に対して広く行われている治療法は、充填赤血球輸血法です。 新生児への輸血についてはガイドラインがある。

赤血球輸血

充填赤血球は、適応があれば輸血に選択される製品である。 3～4時間かけて10～15ml/kgのPRBC輸血が推奨されます。 3ml/kgのPRBCを輸血するごとに、Hb値が1gm%上昇する。 出血性ショックの場合、全血輸血が可能であれば、それを考慮することができる。 13人の乳児（出生体重500～1500g）に30回の輸血を行い、10ml/kgと20ml/kgを比較した小規模試験では、より大きな容量（20ml/kg）を使用することで、呼吸器に悪影響を与えずに輸血後のHbが高くなることが判明している。 現在、ほとんどの血液バンクで利用できる血液はクエン酸-リン酸-ブドウ糖（CPD）、CPD-アデニン（CPDA-1）、アデニン-食塩水（AS-3）で、半減期はそれぞれ21、35 & 42日となっています。 古い血液はカリウムが多く、2, 3 – DPGの濃度が低下しています。 4-5日以内の新鮮な血液が望ましい。 1人の新生児に使用するAS-3保存赤血球の提供を1つ指定することは、ドナーの露出と輸血に関連するリスクを制限する効果的な方法です

白血球ろ過-すべてのドナーはスクリーニングされ、CMV感染がないことを確認する必要があります。 早産児は免疫力がないため、輸血関連感染、特にCMVに感染するリスクが高くなります。 CMV感染のリスクを減らす効果的な方法は、白血球フィルターの使用です。

放射線照射-移植片対宿主病（GVHD）のリスクは早産児で最も高くなります。 早産児への輸血はすべて放射線照射されたものであることを確認する必要があります。 照射された赤血球の半減期は4-5日短くなり、高カリウム血症の危険性があります。

さらに、最近のいくつかの研究で、赤血球輸血後の新生児に壊死性腸炎（NEC）、いわゆる「輸血関連NEC」のリスクが高いことが分かっています。 輸血関連肺障害（肺浸潤を伴う急性呼吸困難）は、成人の輸血医療ではよく知られた合併症である。

最近のコクランレビューでは、早産児の輸血閾値を低く（制限的）、高く（自由的）比較し、合計614人の乳児を対象とした4件の無作為化比較試験の結果を評価しています。

エリスロポエチン（rHuEPO）

多くの研究が、rHuEPOで治療した早産児は輸血回数が少なく、したがって輸血関連問題のリスクも少ないことを示しています。 早期（<7 日）または後期のrEPO治療を比較する研究があります。rHuEPOは、新生児期の早期において早産児が必要とする輸血の数を減らしませんが、輸血の後期要件は大幅に減らすことができます。 さらに、必要な投与量は250-300 IU/kg、週3回までと多く、2-3 mg/kg/日の鉄分補給も必要です。 また、早産児にrHuEPOを投与した場合、ROPの発生率が高くなることが懸念されています。

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