「食べ物を汝の薬とし、薬を汝の食べ物とせよ」：ヒポクラテス再訪
紀元前400年頃に生きた全知のヒポクラテスは、食事などの生理異常や環境要因が精神障害の根源かもしれないと理論付けました。
肥満、メタボリックシンドローム、II型糖尿病などの代謝異常は、座りがちなライフスタイルと過剰なカロリー摂取の必然的な付随物として、世界の多くの地域で流行しています (1,Reference Wild, Roglic, Green, Sicree and King2)。 同様に、大うつ病も、個人を衰弱させ、社会に大きな犠牲を強いる、深刻で一般的な病気です(3)。 最近のメタアナリシスでは、大うつ病性障害はメタボリックシンドロームとII型糖尿病の独立した危険因子であり、その逆もまた然りであることが示されています（文献Ali4-文献Mezuk6)。 重要なことは、心血管疾患の罹患率と死亡率の増加は、II型糖尿病だけでなく、大うつ病性障害でも見られることです（参考文献Angst7-参考文献Haffner10）。 さらに、うつ病患者では内臓肥満の増加が報告されている（参考 Ludescher11-参考 Everson-Rose13）。
代謝症候群・II型糖尿病と大うつ病性障害の関連については、多くの説明が可能性として存在する。
興味深いことに、子宮内発育制限、ひいては低出生体重がその後の代謝障害と関連していることが文献から知られている（参考文献Harder16～参考文献Curhan18)。 臨床研究では、特に内臓脂肪型肥満における視床下部-下垂体-副腎軸の重要な役割が注目されていることから、視床下部-下垂体-副腎軸の調節の変化が関与している可能性がある（参考文献 Champaneri19 参考文献 Weber-Hamann22 ）。 この仮説的な原因の仮定を巻き戻すと、子宮内発育制限は確かにコルチゾールレベルの上昇と視床下部-下垂体-副腎軸の反応性に関連している（文献 Clark23、文献 Levitt24）。 視床下部-下垂体-副腎軸のアンバランスが、大うつ病性障害や他の精神疾患の発症の分岐点となりうることはよく知られているため、このことは特に注目されるところである。
今回、Abildgaardら（参考文献Abildgaard, Lund and Hougaard25）は、出生前のストレス（母親のデキサメタゾン処理による子宮内成長制限）を与え、8週間高脂肪食を与えた雄ラットの研究を紹介しています。 興味深いことに、高脂肪食は、子宮内発育制限とは無関係に、これらのラットの急性拘束ストレスに対するコルチコステロン応答をおよそ2倍にした。 これらの知見は、神経内分泌ストレス応答の調節において、出生前ストレスや子宮内発育制限よりも環境要因の影響がより重要であることを示唆し、代謝異常における視床下部-下垂体-副腎軸の役割の可能性を指摘するものである。
うつ病に苦しむ患者のサブグループは、視床下部-下垂体-副腎軸を抑制するデキサメタゾンの能力が常に低下しているため（参考 Stetler and Miller26）、うつ病の視床下部-下垂体-副腎軸障害は、二次代謝障害を引き起こす可能性があると何年も前から考えられていました（参考 Bjorntorp27,参考 Vogelzangs28）。 逆に、Abildgaardら(Reference Abildgaard, Lund and Hougaard25)は、高脂肪食と出生前のデキサメタゾン曝露が同時に動物のうつ様行動を増悪させることを示している。
この文脈では、新しい種類の薬剤、すなわち11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1（11β-HSD1）の阻害剤が魅力的であることが判明するかもしれません。 この酵素の阻害は、生物学的に不活性なコルチゾンが、脂肪組織を含む様々な組織に局所的に活性なコルチゾールに変換されるのを防ぐ可能性がある。 前臨床および臨床研究は、代謝パラメーターに対する適度なプラスの効果を示唆していますが（参考文献Schnackenberg29-参考文献Li32）、11β-HSD1阻害剤が併存するうつ病の発症リスクも低減できるかどうかについて結論づけるには、さらなる研究が必要です。
大きな関連性のある別の新規分野は、幅広い生理系、特に肥満およびインシュリン抵抗性の分野で影響を及ぼすことがつい最近示されている腸内細菌叢です（参考文献Vrieze33-参考文献Turnbaugh35）。 興味深いことに、実験動物を用いた研究により、ある種の生きた細菌（プロバイオティクス）の摂取が、行動や視床下部-下垂体-副腎軸の活性に影響を及ぼすことが証明されています（参考文献Messaoudi36-参考文献Bravo40）。 臨床試験において、30日間のプロバイオティクス補給は、健康なヒトにおいて、ベースラインと比較して、不安およびうつ関連の評価尺度を改善し、尿中コルチゾール排泄量を減少させた（参考文献Messaoudi36）。
現在の証拠は、身体が全体として働き、精神疾患を、特定の神経化学的異常などの脳における局所疾病プロセスの結果としてのみ見なすべきではないということを、我々に思い出させるかもしれない。 より可能性が高いのは、脳と末梢の間の複雑なクロストークが起こっていることである。 このような視点を持ちながら研究実験を行うことで、精神疾患と身体疾患の併存についての理解が深まり、新しい画期的な発見や新しい治療原理が得られるかもしれませんね
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