黄斑核由来のプロスタノイドの新たな機能

admin

関連記事1047-1054ページ

黄斑核（MD）細胞は腎臓の主細胞で、体液、電解質の恒常性、血圧維持に重要な感覚・調節機能を担っています。 MD細胞は、腎臓の血行動態、糸球体ろ過、レニン放出（レニン-アンジオテンシン系活性化）を制御する重要な腎解剖学的部位である柔毛球体装置（Juga）の管状構成要素として、糸球体の入り口である遠位ネフロンに戦略的に配置されている。 MD細胞は、その重要性にもかかわらず、その数の少なさ（ネフロンあたり20個程度）と、比較的アクセスしにくいことから、謎の多い腎細胞タイプであった。 そのため、MDに関する知識は、遠位尿細管液の微小環境（尿細管の塩分、代謝物、流量）の変化を感知し、求心性動脈管の血管収縮（尿細管糸球体フィードバック）とレニン分泌を制御する尿細管血管クロストーク用のパラクリンメディエータの生成と放出という、従来の機能に限られています1）。-尿細管は、フロセミドに感受性のあるNa:2Cl:K共輸送体（NKCC2）を介したアピカルなNaCl輸送に関与しており、この機構は、この細胞における主要なNaCl流入機構である -4 。 実際、MDによるレニン放出の古典的な特徴は、フロセミドや他のループ利尿薬による効果的な刺激である1,2。 MDを介したレニン放出シグナルの下流要素には、尿細管低塩誘導およびNKCC2を介したp38、細胞外制御キナーゼ1/2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼの活性化、これらの細胞によるプロパグランジンE2（PGE2）の合成および放出が含まれています5。 PGE2はMDによるレニン放出の古典的なパラクリンメディエーターであり、主に糸球体レニン細胞のPGE2受容体EP4サブタイプに作用する（図）2

Figure.

Figure. 黄斑部（MD）由来のプロスタグランジンE2（PGE2）の従来からの機能と新しい機能を模式的に示したもの。 フロセミド感受性Na:2Cl:K（NKCC2）共輸送体を介した尿細管減少（NaCl）の感知は、P38および細胞外制御キナーゼ1/2（ERK1/2；分裂促進タンパク質キナーゼ）シグナル、PGE2合成の増加、シクロキシゲナーゼ2（COX-2）とミクロソームPGE合成酵素（mPGES）活性化による放出につながり、MD細胞では、このシグナルは、NaClの減少を感知して、PGE2合成と放出が増加する。 MD由来のPGE2のパラクライン作用により、EP4受容体を介して、ジュクスタグロマー（JG）レニン細胞（JGC）からレニンが放出される（古典的な機能）。 このMD/PGE2/EP4軸の新たな機能として、腎間質中のCD44+間葉系幹細胞様細胞の活性化とJGAへの移動、およびレニン産生JGCへの分化を介して、JG装置（JGA）に新たなレニン細胞をリクルートすることが明らかにされた。 AAとは求心性動脈、EAとは遠心性動脈、Gとは糸球体を示す。

JGAにおける最も重要かつ直接的なMDパートナー細胞であるレニン産生糸球体は、過去数年で大きな関心を集めています。 体液や電解質の恒常性を脅かす様々なストレス刺激は、循環レニンを増加させ、求心性動脈管（JGA）の末端部にあるレニン発現・放出型の糸球体細胞を増加させて、全身防御機構の第一線の一つであるレニン-アンジオテンシン系を活性化させる。 一般的な腎臓生理学のパラダイムでは、レニン細胞系列に属する求心性動脈血管平滑筋細胞の脱分化とレニンの再発現によって、次糸球体細胞のリクルートが行われると考えられている6,7。 しかし、成体腎臓に存在するCD44+間葉系幹細胞様細胞が、体液や塩分の喪失に反応して、次糸球体領域に集められ、レニン細胞に分化することが示され、この古典的な次糸球体細胞勧誘のパラダイムは最近、疑問視されている(8)。 別の研究では、レニン細胞系の細胞が糸球体疾患におけるポドサイトや壁側上皮細胞の前駆細胞であり、糸球体の再生を促進する可能性が示されました9。これらの研究はレニン細胞研究の新しい時代を開き、レニン細胞が関与する腎幹・前駆細胞、腎生理、腎疾患間の新しい関連を確立しています。

これらの研究から生まれた多くのエキサイティングな疑問の一つは、JGAへの腎幹細胞のリクルートを制御するものは何かということです。

本号では、Yangら10名がこの疑問に取り組んだ新しい研究を報告します。 上記の研究（JGAへのCD44+間葉系細胞の動員について8）の論理的な延長として、同じ研究者グループは、慢性的なナトリウム遮断が、MD由来のPGE2を介して腎CD44+細胞の活性化、移動、そして次質量体レニン細胞への分化を刺激するという仮説を立てている。 まず、in vitroのアプローチで、単離CD44+細胞とMD細胞株を共培養した。 また、CD44+細胞にPGE2を添加すると、EP4受容体を介して細胞移動が増加し、レニンの発現が誘導された10。 第二に、研究者らはin vivo実験モデルを用いて、食事性ナトリウム制限とフロセミド処理によって活性化される腎CD44+細胞のJGAへの動員は、野生型マウスではCOX-2阻害剤ロフェコキシブによる処理とEP4受容体欠損によって減弱することを見出した10。全体として、本研究は、生理学的・病理学的に重要となる柔毛体細胞の動員機構についての新しい洞察をもたらし、この過程の新しいキープレーヤーを特定するものであった。 PGE2/EP4シグナル軸のMD制御と、エフェクターとしての腎CD44+間葉系幹細胞様細胞である。 in vitroの細胞データはMD細胞の役割を強く示唆しているが、MD細胞の特異性とPGE2の起源は、今回のin vivo研究では明確に証明されていないことに留意されたい。 今後の実験により、腎幹細胞を介したin vivoでの次糸球体細胞の動員におけるMD由来のプロスタノイドおよびおそらく他の因子の役割をさらに明らかにする必要がある。

レニン放出におけるMD由来のPGE2の重要性は十分に確立されているため、腎幹細胞へのPGE2/EP4シグナルを介したMDが、次糸球体細胞の動員も制御することは、非常に理にかなっていると言えるでしょう。 糸球体の血管入口にある小さなMD細胞プラークの戦略的な解剖学的位置と、PGE2の点源となるCOX-2とミクロソームプロスタグランジンE合成酵素のMD特異的発現は、腎幹細胞のJGA震源地への移動を活性化して方向づける腎皮質のPGE2用量勾配の発達と一致している。 いくつかの先行研究の結果は、幹細胞に作用するMD由来のプロスタノイドのこの新しい機能を支持するものである。 例えば、EP4受容体を介したPGE2の標的細胞へのパラクライン作用は、多くの組織で幹細胞や前駆細胞の輸送のメカニズムとして確立されている11。また、COX-2とその生成物は胚性腎形成における重要な因子であることが知られている。 COX-2の部分的な遺伝子ノックアウトや化学的阻害剤は、糸球体形成を阻害することが示されている12。

資金源

この研究は、国立衛生研究所 (National Institute of Health) の助成金 DK64324 および DK100944 とアメリカ心臓協会の助成金 15GRNT23040039 によって支援されました

Disclosure

該当なし。

脚注

この記事で述べられている意見は、必ずしも編集者や米国心臓協会のものではありません。

Correspondence to János Peti-Peterdi, Zilkha Neurogenetic Institute, ZNI335, University of Southern California, 1501 San Pablo St, Los Angeles, CA 90033. 電子メール

  • 1. Peti-Peterdi J, Harris RC.Macula densa sensing and signaling mechanisms of renin release.J Am Soc Nephrol.（ペティ・ペテルディ・ジェイ、ハリス・アールシー）。 2010; 21:1093-1096. doi: 10.1681/ASN.2009070759.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Schnermann J, Briggs JP.Synthesis and secretion of renin in mice with induced genetic mutations.Kidney Int.2012; 81:529-538. doi: 10.1038/ki.2011.451.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. Sipos A, Vargas S, Peti-Peterdi J.Direct demonstration of tubular fluid sensing by macula densa cells.Am J Physiol Renal Physiol.2010; 299:F1087-F1093.doi: 10.1152/ajprenal.00469.2009.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Vargas SL, Toma I, Kang JJ, Meer EJ, Peti-Peterdi J.Activation of succinate receptor GPR91 in macula densa cells causes renin release.J Am Soc Nephrol.The Journal of the Year of the Year of the Year of the Year. 2009; 20:1002-1011. doi: 10.1681/ASN.2008070740.CrossMedreflineGoogle Scholar
  • 5.レニンを放出する。 Peti-Peterdi J, Komlosi P, Fuson AL, Guan Y, Schneider A, Qi Z, Redha R, Rosivall L, Breyer MD, Bell PD.Luminal NaCl delivery regulates basolateral PGE2 release from macula densa cells.J Clin Invest.は、Luminal NaCl deliveryが黄斑変性細胞からの基底側PGE2放出を調節することを示した。 2003; 112:76-82. doi: 10.1172/JCI18018.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Castrop H, Höcherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C.Physiology of kidney renin.Physiol Rev. 2010; 90:607-673. doi: 10.1152/physrev.00011..2009.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Sequeira López ML, Pentz ES, Nomasa T, Smithies O, Gomez RA.Renin cells are precursors for multiple cell types that switch to renin phenotype when homeostasis is threatened.Dev Cell.レニン細胞は、恒常性が脅かされたときにレニン表現型に切り替わる複数の細胞型の前駆体である。 2004; 6:719-728.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8. Wang H, Gomez JA, Klein S, Zhang Z, Seidler B, Yang Y, Schmeckpeper J, Zhang L, Muramoto GG, Chute J, Pratt RE, Saur D, Mirotsou M, Dzau VJ.Adult renal mesenchymal stem cell-like cells contribute to juxtaglomerular cell recruitment.J Am Soc Nephrol.J Am Soc Netherlands. 2013; 24:1263-1273. doi: 10.1681/ASN.2012060596.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 9. Pippin JW, Sparks MA, Glenn ST, Buitrago S, Coffman TM, Duffield JS, Gross KW, Shankland SJ.Cells of renin lineage are progenitors of podocytes and parietal epithelial cells in experimental glomerular disease.Am J Pathol.レニン系統の細胞は実験糸球体疾患におけるポドサイトと頭頂上皮細胞の前駆細胞である。 2013; 183:542-557. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.04.024.CrossMedreflineGoogle Scholar
  • 10.レニン系細胞の前駆細胞は、実験的糸球体疾患におけるポドサイトおよび壁側上皮細胞である。 Yang Y, Gomez JA, Herrera M, et al. 塩分制限はプロスタグランジンE2およびE-プロスタノイド受容体4を介して成人腎間葉系ストローマ細胞様細胞の活性化を導く.Hypertension. 2015; 65:1047-1054. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04611.LinkGoogle Scholar
  • 11.塩分制限により腎臓の間葉系細胞様細胞が活性化される。 Hoggatt J, Singh P, Sampath J, Pelus LM.Prostaglandin E2 enhances hematopoietic stem cell homing, survival, and proliferation.Blood. 2009; 113:5444-5455. doi: 10.1182/blood-2009-01-201335.CrossMedreflineGoogle Scholar
  • 12. Kömhoff M、Wang JL、Cheng HF、Langenbach R、McKanna JA、Harris RC、Breyer MD.Cyclooxygenase-2選択的阻害剤は糸球体形成と腎皮質の開発を損なう.Kidney Int.