A New Target in CTCL: Treating Skin, Blood, Lymph Nodes
H&O 皮膚T細胞リンパ腫の主要サブタイプは何でしょう。
皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）は、主にまたは排他的に皮膚に現れる非ホジキンリンパ腫の一群を指します。
菌状息肉症は表皮向性T細胞リンパ腫で、悪性T細胞は真皮表皮接合部の表皮の近くに存在します。 患者は、斑点、プラーク、または腫瘍からなる皮膚病変、または紅皮症として確認されるびまん性赤色皮膚を有する場合がある。
セザリー症候群は、以前は菌状息肉症の白血病変異型と考えられていましたが、現在はCTCLの明確なサブタイプとして認識されています。 菌状息肉症とセザリー症候群に関連する悪性細胞は類似していますが、同一ではありません。 セザリー症候群は、しばしば紅皮症を伴います。
米国では、菌状息肉症とセザリー症候群の発生率は、年間約2000人の新規症例です。
H&O 予後はさまざまですか
SH 予後は病期によってさまざまです。 病期は、皮膚病変の種類（斑点やプラーク vs 腫瘍 vs 紅皮症）、体表面積の範囲（10%未満または10%以上）、皮膚外病変の有無、ある場合は皮膚外病変の種類に基づいて決定されます。 例えば、斑点および/または斑点が体表面積の10％未満である患者は1Aに分類され、斑点および/または斑点が10％以上である患者は1Bに分類される。 腫瘍病変（2B）や血液、リンパ節、臓器に及ぶ皮膚外症状を有する患者さんは、より進行した病変を有すると考えられています。
菌状息肉症の患者の大半は早期疾患を呈し、これらの患者の予後は一般的に良好または正常です。 1A期の患者さんや1B期の患者さんの多くは、菌状息肉症でない同年齢の方と同じ余命となります。 これは、より高いステージの疾患への進行率が低いためで、部分的には皮膚直接療法の成功に起因していると考えられます。
進行期（2B以上）の患者さんは、寿命が短くなることが多いでしょう。 しかし、彼らの予後に関する我々の理解は、主に過去のデータに基づいています。
H&O 治療の目標は何ですか
SH 治療の目標は、多くの場合、リンパ腫を効果的に治療して症状を改善し（QOLの向上）、進行のリスクを最小限に抑える（できれば寿命が延びる）ことにあります。
H&O CTCLの患者さんを管理するのに、皮膚科医と腫瘍医はどのように協力していますか？
SH CTCLは、学際的な環境で最もよく管理できると私は思っています。 ほとんどの患者さんにとって、最初のハードルは正確な診断です。 菌状息肉症の診断は通常、臨床的に疑わしい病変（多くは多発性）の生検を行った皮膚科医が、皮膚リンパ腫の経験を持つ病理医（皮膚病理医または血液病理医）と連携して行います。 セザリー症候群では、臨床的に病気が疑われる場合は、皮膚生検だけでなく末梢血の検査も行って診断します。 多くの場合、皮膚生検だけでは診断がつきませんが、薬剤反応や他のタイプの発疹、リンパ腫、模倣品など、他のプロセスを除外するために臨床病理学的な相関が必要です。
初期段階の患者の多くは、局所コルチコステロイド、光線療法、または他の薬物などの皮膚指示療法のみで治療を受けることになる。 このような患者は、皮膚科医だけで十分に管理することができる。 しかし、安全で効果的な全身性薬剤が早期治療に取り入れられるようになり、腫瘍医は、単に病気がかなり進行した患者に化学療法を処方するだけでなく、治療コースの早い段階で重要な役割を果たすことが多くなった。 腫瘍医は、経口レチノイド、インターフェロン、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤、抗体薬物複合体、新規抗体、その他の免疫療法、そして最終的には化学療法を処方することがあります。 もちろん、どのような臨床の場でも、医師個人の興味、快適さ、専門性（腫瘍科と皮膚科の違い）により、誰がどの治療を主に指導し管理するかが決まる。 たとえ腫瘍医が全身療法を行うとしても、皮膚科医は患者のQOLに強く関係する皮膚症状に対応するための重要な専門知識を有している。
H&O 治療法はどのように選択されますか
SH まず、治療の選択は主に病期に基づいて行われます。 ほとんどの患者さんは、通常、順次治療を行いながら、長期的に病気を管理していくことになります。
皮膚のみの疾患は、よりマイルドな全身性薬剤を併用するかしないか、皮膚直接療法でうまく管理することができます。 多くの治療法が利用可能であり、望ましい治療順序を示すデータはほとんどありません。 しかし、多くの場合、患者は疾患をコントロールできる可能性のある、最も安全または毒性の低い治療法から治療を開始する。 早期あるいは症状があまり強くない患者さんでは、選択された治療法が必ずしも最も強力な選択肢とは限りません。 このような患者さんでは、重篤な副作用を最小限に抑え、累積的な毒性を回避しながら、長期の疾患管理を行うことが目標とされることがよくあります。 この戦略の例としては、ナローバンド紫外線Bなどの光線療法を受ける初期段階の皮膚疾患患者や、体外式光フェ レーシスを受ける低負荷のセザリー症候群の患者などが挙げられる。 これらの治療法では、効果が現れるまでに時間がかかることがありますが、累積的な毒性もなく、安全に、多くの場合数年に渡って行うことができます。 もちろん、症状の強い患者さんや進行の早い患者さんには、”slow go “のアプローチでは不十分な場合もあります。
皮膚以外に大きな病変がある患者さんでは、多くの場合、皮膚直接療法と併用して全身的な治療が必要です。 当院では、初期治療の全身療法として、レチノイドやメトトレキサートの低用量経口投与など、より穏やかな薬剤を使用することが多い。 多くの施設では、病初期の患者さんにはインターフェロンが使用されています。 疾患負荷が高い患者には、ロミデプシン（Istodax、Celgene社）などのHDAC阻害剤が奏効までの時間を短縮する可能性があります。
モガムリズマブ-kpkc（ポテリジオ、協和キリン）やブレンツキシマブ・ベドチン（アドセトリス、シアトルジェネティクス）など、高い効果を持つ治療薬の新しいデータは、これらの薬剤を日常診療に追加する重要性を裏付けています。 これらの治療薬は当初、多発性骨髄腫の治療において研究されていましたが、他の標準的な薬剤と比較した無作為化試験で高い奏効率が示されたことから、現在では治療コースの早い段階で使用されているものがあります。 従来の細胞毒性化学療法は、必ずしも他の治療法よりも効果が高いとは言えず、より重大な免疫抑制を引き起こす可能性があるため、治療の後期に控える傾向があります。
H&O モガムリズマブとはどのような薬剤ですか
SH モガムリズマブはケモカイン受容体4型（CCR4）を標的とするモノクローナル抗体で、抗体依存性細胞傷害性の増強が主作用機序とされています。 モガムリズマブは、当初週1回、その後隔週で点滴静注されます。 日本では、ヒトT細胞白血病・リンパ腫ウイルス1型（HTLV-1）関連リンパ腫の患者を対象に初めて検討されました。 CCR4は多くのT細胞に高発現しており、菌状息肉症やセザリー症候群の患者の多くはCCR4陽性である。 初期の臨床試験において、モガムリズマブはこれらの疾患の患者さんに有効であり、特にセザリー症候群の患者さんでは高い奏効率を示しました。
H&O 第3相試験の結果はどうでしょうか。
SH これらの初期試験の結果から、大規模な無作為化第3相MAVORIC試験（Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL）が実施されました。 この試験では、患者をモガムリズマブ（n=186）または経口HDAC阻害剤ボリノスタット（Zolinza、メルク社、n=186）に無作為に割り付けた。 対象患者は、菌状息肉症またはセザリー症候群の治療歴がある患者であった。 なお、菌状息肉症の大細胞型への移行が確認された患者は除外されました。 主要評価項目は、無増悪生存期間でした。 副次的評価項目は、全奏功率、奏功期間、安全性、QOLの改善、部位別（皮膚、血液、リンパ節、内臓）奏功など。
モガムリズマブはボリノスタットと比較して無増悪生存期間が7.7カ月対3.1カ月と倍以上だった（ハザード比 0.53；95％ CI 0.41-0.69；Stratified log-rank P<.0001 ）。 全奏功率はモガムリズマブ28%対ボリノスタット5%で、有意差があった。 モガムリズマブはセザリー症候群の患者さんに特に有効であり、奏効率は37％でした（ボリノスタットでは2％）。 菌状息肉症の患者さんでは、奏効率はモガムリズマブ21％、ボリノスタット7％でした。
ボリノスタットは2006年に承認されました。 Duvic氏らによる第2相試験で、intention-to-treat集団で24.2％の奏効率を示した。 その後のOlsenらによる第2b相試験では、全体の奏効率は29.7％であった。 少し意外なことに、MAVORIC試験でのボリノスタットの奏効率はわずか5％であった。 この相違は、ボリノスタットの主要な第2相試験での皮膚一次評価と比較して、MAVORIC試験でのグローバルレスポンス（全領域の評価）がより厳しく用いられたことで部分的に説明される。 皮膚のみの評価では、モガムリズマブの奏効率は42％、ボリノスタットの奏効率は16％でした。 血液中の反応は、モガムリズマブ群67％、ボリノスタット群18％であった。 リンパ節の奏効率は15％対4％であった。
本試験では、QOL（生活の質）についても評価した。 モガムリズマブはボリノスタットに比べ、すべての試験ポイントで症状、機能、全体的なQOLが改善されました。
H&O CTCLにおいて無増悪生存期間をエンドポイントとすることの重要性は何ですか
SH CTCL患者さんの大きな問題の中に、皮膚疾患による日々の症状負担が挙げられます。 QOLの向上は、多くの場合、治療に対するリンパ腫の反応に基づくものです。 治療が有効であればあるほど、症状を長くコントロールできる可能性があります。 しかし、進行期の患者さんでは、治療の目標は、進行や死亡のリスクを最小限に抑えることに重点が置かれるかもしれません。 いずれの場合も、治療の副作用が管理可能であれば、無増悪生存期間の延長は臨床的有用性の延長と関連する可能性が高いと考えられます。
現在までのところ、CTCLにおいて全生存期間での有益性を示した治療法はありませんが、この評価項目を評価するために実施された無作為化試験はほとんどありません。 さらに、一般的に患者は順次治療を受けているため、治療が治癒的でない限り、ある治療が独立して全生存にどのように影響するかを特定することは難しいかもしれません。 しかし、MAVORIC試験では、モガムリズマブが無増悪生存期間を延長し、妥当な奏効率を示すとともに、QOLを改善することが示されました。
H&O モガムリズマブの毒性は？
SH MAVORIC試験において、グレード3または4の有害事象は両群で41％の割合で発生しています。 全体として、モガムリズマブの忍容性は比較的良好でした。 既知の副作用である発疹は35%の患者さんに発現しました。 グレード3または4の発疹は5％に認められました。 発疹のほとんどは、副腎皮質ステロイドによる治療後に消失しました。 発疹が病気の症状なのか、治療に関連した有害事象なのかを区別することは困難な場合があります。 臨床的にその判断が可能な場合もありますが、生検が必要な場合もあります。
全グレードの上気道感染症の発生率は、モガムリズマブで22％、ボリノスタットで16％であった。 皮膚感染症はそれぞれ19%対13%で発生しました。
日本での研究では、成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）に対してモガムリズマブを投与され、その後同種幹細胞移植に移行した患者における安全性に関する潜在的な懸念が特定されました。 レトロスペクティブな解析では、モガムリズマブ最終注射から2カ月以内に移植を受けた患者さんでは、高グレードの移植片対宿主病の発生率が高いことが示唆されました。 MAVORIC試験では、移植を受けるCTCL患者がほとんどいなかったため、日本のATL患者で見られた観察を支持または反証するデータはありませんでした。
H&O MAVORIC試験から得られた結論は？ モガムリズマブの最も強力な効果は血中コンパートメントにあると思われ、最も高い奏効率はセザリー症候群の患者さんで認められます。
情報開示
Horwitz博士は、ADC Therapeutics、協和発酵キリン、ミレニアム/武田薬品、Seattle Geneticsからコンサルティング料と研究資金を受け取っています。 また、Corvus社、Innate社、miRagen社、Portola社のコンサルタントでもあります。
推薦図書
Agar NS、Wedgeworth E、Crichton S、他、菌状息肉症/セザリー症候群における生存成績と予後因子：改訂版国際皮膚リンパ腫学会/欧州がん研究治療機構（European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal）の有効性。 J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.
Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. 難治性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）に対するボリノスタット（スベロイラニリドヒドロキサム酸、SAHA）経口の第2相臨床試験です。 Blood. 2007;109(1):31-39.
Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators.は、難治性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）に対する経口ボリノスタット（Suberoylanide hydroamic acid, SAHA）の第2相臨床試験を実施しました。
Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators, Mogamulizumab versus vorinostat in previously treatment cutaneous T-cell lymphoma (MAVORIC): an international, open-label, randomised, controlled phase three trial. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.
Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. 持続性、進行性、または治療抵抗性の皮膚T細胞リンパ腫患者におけるボリノスタットの第IIb多施設臨床試験. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.
Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al.・・・・・・・・・・・。
Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al.抗CCR4モノクローナル抗体モガムリズマブとボリノスタットで治療した皮膚T細胞リンパ腫患者のQOL：第3相MAVORIC試験の結果 . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).
Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: CTCLにおける標準的なCD30を標的とする. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.
Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et al. HTLV-1関連脊髄病におけるモガムリズマブ（抗CCR4）. N Engl J Med. 2018;378(6):529-538.
関根正樹、久保木祐子、亀田俊明、他. 臨床における成人T細胞白血病/リンパ腫に対するモガムリズマブの効果. Eur J Haematol. 2017;98(5):501-507.
Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. 抗CCR4抗体モガムリズマブはヒトT-リンパトロピックウイルス1型感染CD8+およびCD4+ T細胞を標的として関連脊髄症を治療する。 J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.